Desenvolvimento de Vacinas: o que foi, causas e impactos

Qual foi a gênese histórica do desenvolvimento de vacinas?

A história do desenvolvimento de vacinas se entrelaça profundamente com a milenar luta da humanidade contra as doenças infecciosas. Muito antes de se compreenderem os microrganismos ou a imunologia, civilizações antigas já observavam que aqueles que sobreviviam a certas moléstias severas, como a varíola, raramente as contraíam novamente. Essa percepção empírica da imunidade adquirida foi o alicerce para as primeiras tentativas rudimentares de proteção, que surgiriam em diferentes culturas ao redor do globo, marcando um dos mais significativos avanços na história da medicina preventiva.

As primeiras práticas de imunização, conhecidas como variolação, surgiram há séculos, com registros que datam da China e da Índia. Nesse método, o material de lesões de indivíduos infectados com uma forma mais branda da varíola era deliberadamente introduzido em pessoas saudáveis, geralmente por meio de pequenas incisões na pele ou pela insuflação de crostas secas em narinas. Embora a variolação fosse um procedimento arriscado – frequentemente causando infecções graves ou mesmo a morte – sua eficácia em conferir proteção contra a varíola mortal era notável, demonstrando um profundo entendimento inicial da lógica da imunização.

O impacto da varíola era devastador, sendo uma das principais causas de mortalidade e cegueira em todo o mundo por milênios. A doença se espalhava com rapidez assustadora, deixando um rastro de mortes e desfigurações permanentes em suas vítimas. A busca por métodos mais seguros de prevenção era uma necessidade urgente para a sociedade, e a variolação, com todas as suas imperfeições, representou um passo inicial corajoso na direção de controlar essa praga global, estabelecendo um precedente para intervenções médicas preventivas em grande escala.

A disseminação da prática da variolação para o Ocidente é creditada a figuras como Lady Mary Wortley Montagu, uma aristocrata inglesa que, tendo presenciado os benefícios do método na Turquia no século XVIII, promoveu sua adoção na Inglaterra. A coragem de Lady Montagu ao inocular seus próprios filhos ilustra o desespero coletivo frente à varíola e a busca por qualquer esperança de alívio. Essa divulgação cultural e prática pavimentou o caminho para uma aceitação mais ampla, apesar dos riscos inerentes, da ideia de induzir intencionalmente uma doença branda para prevenir uma forma mais grave, solidificando o conceito de profilaxia.

Essas primeiras incursões na imunização eram movidas por uma observação cuidadosa e uma intuição notável, sem o benefício do conhecimento microbiológico ou imunológico moderno. A ausência de microscópios para visualizar os patógenos ou testes laboratoriais para compreender a resposta imune não impediu os precursores de identificar um padrão de proteção. Esse período inicial ressalta a engenhosidade humana em face da adversidade e a capacidade de inovar a partir da observação empírica, estabelecendo as bases conceituais para a vacinologia futura, mesmo que por caminhos não científicos no sentido contemporâneo.

A varíola, com sua presença ubíqua e impacto catastrófico, forçou a humanidade a considerar medidas preventivas radicais. As técnicas de variolação, por mais rudimentares que fossem, representaram uma mudança paradigmática na abordagem das doenças. De uma postura meramente reativa ao tratamento da doença manifesta, a variolação introduziu a ideia de uma intervenção proativa para evitar a infecção. Isso marcou o início de uma longa jornada que levaria ao desenvolvimento de vacinas seguras e eficazes, transformando fundamentalmente a saúde pública global e a expectativa de vida humana.

A memória da varíola continua sendo um lembrete poderoso da vulnerabilidade humana a patógenos e da resiliência demonstrada através da busca contínua por soluções protetoras. A história da variolação, embora brutal em seus métodos, é um capítulo essencial que prefigura os avanços científicos subsequentes. Ela demonstra a audácia necessária para desafiar o curso natural das doenças e a importância de tentativas, mesmo que imperfeitas, na construção de um corpo de conhecimento que eventualmente culminaria em vacinas amplamente seguras e acessíveis para a população mundial.

Como a varíola moldou os primeiros passos da vacinologia moderna?

O século XVIII marcou um ponto de inflexão na luta contra a varíola, culminando na notável contribuição de Edward Jenner, um médico inglês. Sua observação perspicaz, de que ordenhadores de vacas que contraíam a varíola bovina – uma doença muito mais leve que afetava o gado – pareciam ser imunes à varíola humana, foi a chave para o desenvolvimento da primeira vacina. Essa conexão entre duas doenças distintas, mas relacionadas, revelou um princípio fundamental na imunologia e abriu novos horizontes para a prevenção de enfermidades contagiosas.

Em 1796, Jenner realizou seu famoso experimento, coletando material das lesões de variola bovina de uma ordenhadora, Sarah Nelmes, e o inoculando em um menino de oito anos, James Phipps. O menino desenvolveu uma forma leve da doença, mas se recuperou rapidamente. Meses depois, Jenner o expôs intencionalmente à varíola humana, e Phipps permaneceu saudável, confirmando a proteção conferida pela exposição anterior à varíola bovina. Esse evento é amplamente considerado o nascimento da vacinologia moderna, por ser um estudo sistemático e documentado da imunização.

A escolha do termo “vacina” pelo próprio Jenner, derivado do latim vacca (vaca), solidificou a ligação com a varíola bovina e inaugurou uma nova era na terminologia médica. O sucesso de Jenner não foi apenas um triunfo empírico; foi um desafio direto à prática perigosa da variolação, oferecendo uma alternativa significativamente mais segura e eficaz. A metodologia de Jenner, que envolvia a utilização de um patógeno relacionado, mas atenuado, para induzir imunidade, estabeleceu um paradigma duradouro para o desenvolvimento de futuras vacinas.

A disseminação da vacina de Jenner foi rápida e global. Impulsionada pela urgência da ameaça da varíola e pela aparente segurança do novo método, governos e instituições médicas em todo o mundo adotaram e promoveram a vacinação. Esse endosso em massa, sem precedentes na história da medicina, demonstrou o potencial transformador das vacinas na saúde pública. A varíola, que antes ceifava milhões de vidas, começou a ser combatida de forma sistemática e concertada, marcando o início da primeira campanha global de erradicação de uma doença.

As ramificações do trabalho de Jenner foram profundas e abrangentes. Seu sucesso inspirou outros cientistas a buscar métodos semelhantes para combater outras doenças infecciosas. A ideia de que uma forma enfraquecida ou relacionada de um patógeno poderia conferir proteção contra a doença virulenta tornou-se uma diretriz fundamental na pesquisa subsequente. O legado da varíola e da vacina de Jenner é um testemunho da capacidade da ciência de gerar soluções para os maiores desafios da saúde humana, impulsionando a pesquisa e a inovação em vacinologia.

Mesmo com o sucesso inicial, a produção e distribuição da vacina de Jenner não eram isentas de desafios logísticos. A ausência de refrigeração e as técnicas rudimentares de inoculação significavam que a vacina precisava ser transportada de braço em braço, utilizando linfa de indivíduos vacinados, o que apresentava seus próprios riscos de contaminação e de perda de potência. Isso ressalta a complexidade inerente à implementação de programas de vacinação em grande escala, mesmo com uma intervenção eficaz, e a necessidade contínua de refinamento e inovação nas metodologias de aplicação e conservação.

A varíola acabou sendo erradicada globalmente em 1980, um feito sem precedentes na história da medicina, e a única doença humana a ser completamente erradicada. Esse triunfo espetacular é um tributo direto ao legado de Edward Jenner e à visão que ele teve ao conectar a varíola bovina à proteção humana. A campanha de erradicação da varíola não apenas salvou incontáveis vidas, mas também serviu como um modelo inspirador para futuras iniciativas de saúde global, demonstrando o poder da vacinação como uma ferramenta para o bem-estar coletivo da humanidade.

Quais são os princípios imunológicos fundamentais por trás da ação vacinal?

As vacinas operam ao orquestrar uma resposta do sistema imunológico que imita uma infecção natural, mas sem causar a doença. O objetivo principal é introduzir componentes de um patógeno – como proteínas, fragmentos de DNA/RNA ou o próprio microrganismo atenuado ou inativado – de modo que o sistema imune os reconheça como antígenos e, consequentemente, desenvolva uma memória imunológica. Essa memória permite uma resposta rápida e robusta quando o indivíduo é exposto ao patógeno real, protegendo-o da doença ou atenuando severamente seus sintomas.

O sistema imune possui dois grandes ramos: a imunidade inata e a imunidade adaptativa. Enquanto a imunidade inata fornece uma primeira linha de defesa não específica, a imunidade adaptativa é a que as vacinas visam estimular. Ela é caracterizada pela sua especificidade e pela capacidade de memória. Após a exposição aos antígenos vacinais, células B e células T se ativam, proliferam e se diferenciam em células efetoras (como plasmócitos que produzem anticorpos) e em células de memória, que persistem no corpo por longos períodos.

Os anticorpos, produzidos pelas células B (após se transformarem em plasmócitos), são proteínas Y-shaped que se ligam especificamente aos antígenos do patógeno. Essa ligação pode neutralizar o patógeno diretamente, impedindo que ele infecte células, ou marcá-lo para destruição por outras células imunes. A produção de anticorpos neutralizantes é um dos principais mecanismos de proteção conferido pelas vacinas, impedindo a entrada do vírus nas células ou a proliferação bacteriana no organismo do indivíduo vacinado.

Além da resposta humoral mediada por anticorpos, as vacinas também estimulam a imunidade mediada por células, envolvendo as células T. As células T auxiliares (CD4+) coordenam a resposta imune, enquanto as células T citotóxicas (CD8+), ou células T assassinas, podem identificar e destruir células infectadas por vírus ou células tumorais. Uma resposta robusta de células T é particularmente importante para combater patógenos intracelulares e para garantir uma proteção duradoura, complementando a ação dos anticorpos e oferecendo uma defesa mais completa.

A memória imunológica é a pedra angular da eficácia das vacinas. Após a primeira exposição aos antígenos, seja por vacina ou infecção natural, as células de memória de vida longa permanecem em vigilância. Se o patógeno for encontrado novamente, essas células se ativam rapidamente, produzindo uma quantidade maior e mais eficaz de anticorpos e células T do que na primeira exposição. Isso significa que o corpo está pronto para a batalha, agindo com velocidade e força antes que a doença possa se estabelecer e causar danos significativos ao indivíduo.

O conceito de imunidade de rebanho, ou imunidade coletiva, é outro princípio imunológico vital associado à vacinação. Quando uma proporção significativa da população está imunizada, a transmissão do patógeno é interrompida, protegendo indiretamente aqueles que não podem ser vacinados – como bebês, pessoas imunocomprometidas ou aqueles com contraindicações médicas. A alta cobertura vacinal cria uma barreira protetora na comunidade, dificultando a circulação do agente infeccioso e salvando vidas dos mais vulneráveis.

A complexidade do sistema imunológico significa que a otimização da resposta vacinal é um campo de pesquisa contínua. Fatores como a idade do indivíduo, o estado nutricional, a presença de comorbidades e a genética individual podem influenciar a magnitude e a duração da resposta imune à vacinação. Compreender essas variáveis é fundamental para o desenvolvimento de vacinas mais eficazes e para a implementação de estratégias de imunização que maximizem a proteção em diferentes segmentos da população, garantindo uma cobertura imunológica mais equitativa e eficiente.

De que maneira as diferentes plataformas de vacinas operam no organismo?

O avanço da ciência e da biotecnologia permitiu o desenvolvimento de diversas plataformas de vacinas, cada uma com sua abordagem particular para apresentar antígenos ao sistema imunológico. As vacinas atenuadas, como a da sarampo, caxumba e rubéola (SCR), contêm uma versão enfraquecida do patógeno que, embora incapaz de causar a doença em indivíduos saudáveis, é suficiente para replicar-se em baixos níveis e induzir uma resposta imune robusta e duradoura, muito semelhante àquela gerada por uma infecção natural, conferindo proteção prolongada.

As vacinas inativadas, por outro lado, utilizam microrganismos que foram mortos ou quimicamente inativados, de modo que não podem se replicar ou causar a doença. Exemplos incluem as vacinas contra a gripe sazonal, a poliomielite (Salk) e a hepatite A. Apesar de serem mais seguras para indivíduos imunocomprometidos, elas geralmente exigem doses múltiplas para induzir uma resposta imune adequada e podem necessitar de adjuvantes para amplificar a resposta, uma vez que o patógeno não se replica no corpo do receptor.

As vacinas de subunidade contêm apenas fragmentos específicos do patógeno, como proteínas ou açúcares, que são reconhecidos pelo sistema imune. A vacina contra a hepatite B, que utiliza a proteína de superfície do vírus, e a vacina contra o HPV, que contém proteínas da cápside viral, são exemplos proeminentes. Essas vacinas são altamente seguras, pois não contêm o genoma do patógeno ou o patógeno inteiro, e focam a resposta imune nos antígenos mais importantes para a proteção.

Uma categoria inovadora são as vacinas baseadas em ácidos nucleicos, como as vacinas de DNA e, mais recentemente, as vacinas de RNA mensageiro (mRNA). Nestas, o material genético do patógeno (DNA ou mRNA) é introduzido nas células do hospedeiro, que então usam suas próprias máquinas celulares para produzir as proteínas antigênicas do patógeno. As vacinas de mRNA contra a COVID-19 exemplificam o poder dessa plataforma, oferecendo velocidade de desenvolvimento e alta eficácia, pois as células expressam o antígeno diretamente, elicindo uma forte resposta imune.

As vacinas de vetor viral utilizam um vírus inofensivo – o vetor – para entregar o material genético do patógeno de interesse nas células. O adenovírus é um vetor comum, como visto em algumas vacinas contra a COVID-19 e a vacina Ebola. O vetor viral infecta as células, mas não causa a doença, e entrega instruções genéticas para que as células do corpo produzam as proteínas antigênicas do patógeno, desencadeando uma resposta imune robusta contra essas proteínas, sem que haja replicação do patógeno alvo.

Cada plataforma possui vantagens e desvantagens em termos de segurança, imunogenicidade, estabilidade e custo de produção. A escolha da plataforma ideal para uma vacina específica depende do patógeno-alvo, do tipo de resposta imune desejada (humoral, celular ou ambas), e da urgência da necessidade de desenvolvimento. A pesquisa continua a explorar e otimizar novas plataformas, buscando superar limitações e expandir a capacidade de proteção contra uma gama ainda maior de doenças infecciosas e até mesmo câncer, evidenciando a versatilidade tecnológica.

A inovação contínua nas plataformas de vacinas reflete um entendimento cada vez mais sofisticado da imunologia humana e da biologia molecular. A capacidade de manipular geneticamente vírus e bactérias, ou de sintetizar moléculas de RNA, permite aos cientistas projetar vacinas com precisão crescente, visando induzir respostas imunes específicas e potentes. Essa diversidade de abordagens tecnológicas é fundamental para enfrentar os desafios de doenças existentes e emergentes, assegurando que o arsenal contra patógenos continue a evoluir, adaptando-se às novas ameaças à saúde global.

Como se estruturam as fases pré-clínicas e clínicas do desenvolvimento de vacinas?

O desenvolvimento de uma vacina é um processo complexo e rigoroso, dividido em fases distintas que garantem a segurança e eficácia do produto final. As fases pré-clínicas são o ponto de partida, onde os cientistas exploram e avaliam o potencial de um novo candidato à vacina em laboratório. Isso envolve testes in vitro (em células e culturas de tecidos) e in vivo (em modelos animais), buscando compreender a imunogenicidade (capacidade de gerar resposta imune) e a toxicidade inicial, antes de qualquer teste em humanos.

Durante a fase pré-clínica, os pesquisadores realizam estudos extensivos em diferentes espécies animais, como camundongos, cobaias, coelhos e primatas não-humanos. Esses estudos são cruciais para determinar a dose ideal da vacina, a via de administração mais eficaz e para observar quaisquer efeitos adversos antes que o produto seja testado em seres humanos. A pesquisa pré-clínica também busca identificar os correlatos de proteção, ou seja, quais respostas imunes (tipos e níveis de anticorpos ou células T) indicam provável proteção contra a doença, um passo fundamental para o desenho dos ensaios clínicos.

Se os resultados pré-clínicos forem promissores e demonstrarem um perfil de segurança aceitável, a etapa seguinte é solicitar a aprovação de agências reguladoras para iniciar os ensaios clínicos em humanos. Este é um marco importante, pois marca a transição da pesquisa laboratorial para a experimentação em voluntários, sempre sob rigorosos protocolos éticos e científicos. A decisão de avançar para testes em humanos é baseada em uma avaliação cuidadosa do balanço entre o potencial benefício da vacina e os riscos, ainda que mínimos, para os participantes.

As fases clínicas são tradicionalmente divididas em três etapas, cada uma com objetivos específicos. A Fase I envolve um pequeno número de voluntários saudáveis (geralmente de 20 a 100) e foca primariamente na segurança da vacina e na determinação da dosagem adequada. Os pesquisadores monitoram de perto qualquer reação adversa e avaliam a capacidade da vacina de induzir uma resposta imune inicial. Essa fase é crítica para identificar rapidamente quaisquer preocupações de segurança que possam impedir o desenvolvimento futuro, garantindo a proteção dos participantes.

A Fase II expande o número de participantes para centenas, incluindo geralmente pessoas com características demográficas semelhantes ao grupo-alvo da vacina. O objetivo é aprofundar a avaliação da segurança e imunogenicidade, além de começar a investigar a eficácia preliminar. Nesta fase, diferentes dosagens e esquemas de vacinação podem ser testados para otimizar o regime de imunização, buscando a melhor resposta imune com o menor risco de efeitos colaterais.

A Fase III é a maior e mais decisiva, envolvendo milhares ou dezenas de milhares de participantes em locais geográficos diversos. O principal objetivo é confirmar a eficácia da vacina na prevenção da doença em uma população representativa, além de monitorar a segurança em larga escala. Os participantes são geralmente divididos em grupos que recebem a vacina ou um placebo, e os resultados são comparados para determinar se a vacina reduz significativamente a incidência da doença, fornecendo dados estatisticamente robustos para a aprovação regulatória.

Mesmo após a aprovação e licenciamento, as vacinas continuam a ser monitoradas na Fase IV, também conhecida como farmacovigilância pós-comercialização. Esta fase é essencial para detectar eventos adversos raros que podem não ter sido observados nos ensaios clínicos, que são limitados pelo número de participantes. A vigilância contínua garante a segurança a longo prazo da vacina e permite ajustes em sua utilização se necessário, demonstrando um compromisso constante com a saúde pública e a segurança dos indivíduos vacinados.

Quais são os desafios inerentes à produção em larga escala de imunizantes?

A produção em larga escala de vacinas é uma empreitada de enorme complexidade, envolvendo etapas críticas que vão desde a seleção da cepa e otimização do crescimento do patógeno até a formulação final e o envase. Um dos maiores desafios reside na necessidade de garantir a consistência e qualidade de cada lote de vacina, dado que mesmo pequenas variações podem comprometer a eficácia ou a segurança. A conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (BPF) é rigorosamente exigida, o que adiciona camadas de controle e validação a cada etapa do processo produtivo.

A obtenção de matérias-primas de alta qualidade e em quantidade suficiente é um obstáculo significativo. Isso inclui não apenas os componentes ativos (antígenos), mas também os adjuvantes, estabilizantes e excipientes. A cadeia de suprimentos global para esses insumos pode ser frágil e sujeita a interrupções, como evidenciado durante pandemias, afetando a capacidade de produção. A dependência de fornecedores específicos para componentes críticos pode criar gargalos, impactando diretamente o ritmo de fabricação das doses necessárias.

A tecnologia de produção varia amplamente entre as diferentes plataformas de vacinas. Vacinas de vírus atenuados ou inativados, por exemplo, muitas vezes exigem instalações de biossegurança de alto nível e biorreatores em larga escala para cultivar células hospedeiras e os próprios vírus. Vacinas de subunidade ou de mRNA, por outro lado, dependem de tecnologias de engenharia genética e síntese química complexas. Adaptar essas tecnologias para volumes industriais, mantendo a pureza e a potência, é uma tarefa que exige expertise e investimento substancial.

A capacidade de produção é outro fator limitante. As fábricas de vacinas são instalações altamente especializadas, com equipamentos caros e equipes técnicas qualificadas. Expandir essa capacidade rapidamente em resposta a uma emergência de saúde pública não é trivial, e muitas vezes leva anos para construir e validar novas linhas de produção. A otimização dos processos existentes e a modularidade das instalações são estratégias para aumentar a flexibilidade, mas a infraestrutura física representa um gargalo persistente na resposta a demandas emergenciais.

A cadeia de frio é um desafio logístico crítico para a maioria das vacinas, especialmente aquelas que requerem temperaturas ultrabaixas, como certas vacinas de mRNA. Manter a integridade da vacina desde a fábrica até o ponto de vacinação, através de transportes e armazenagem controlados, exige uma infraestrutura robusta e bem gerenciada. Falhas na cadeia de frio podem levar à inativação da vacina, tornando-a ineficaz e desperdiçando recursos valiosos, destacando a importância da logística na distribuição global dos imunizantes.

A liberação de lotes de vacinas para uso é precedida por um conjunto exaustivo de testes de controle de qualidade, que podem levar semanas ou meses. Esses testes verificam a pureza, potência, esterilidade e segurança de cada lote, garantindo que ele atenda às especificações regulatórias. A natureza complexa desses testes e a necessidade de precisão analítica significam que a fase de controle de qualidade pode ser um fator limitante na velocidade de liberação das doses, mesmo após a conclusão da fabricação, garantindo a qualidade e consistência de cada produto.

A regulamentação rigorosa e a necessidade de validação contínua dos processos de produção também contribuem para a complexidade. As agências reguladoras exigem documentação detalhada e inspeções regulares para garantir a conformidade. Qualquer alteração no processo de fabricação, mesmo que pequena, pode exigir novas validações e aprovações, tornando o processo de escala lento e meticuloso. A responsabilidade da indústria em aderir a esses padrões é inegociável, assegurando que apenas produtos seguros e eficazes cheguem ao público.

Que papel desempenham as agências reguladoras na aprovação de vacinas?

As agências reguladoras desempenham um papel absolutamente fundamental e insubstituível no processo de desenvolvimento e aprovação de vacinas. Sua principal missão é garantir que todas as vacinas que chegam ao público sejam seguras, eficazes e de alta qualidade, baseando-se em evidências científicas rigorosas. Elas atuam como guardiãs da saúde pública, avaliando os dados gerados em todas as fases do desenvolvimento, desde os estudos pré-clínicos até os ensaios clínicos de Fase III, antes de conceder a licença para comercialização e uso.

Antes de qualquer ensaio clínico em humanos poder começar, as agências reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos ou a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) na Europa, devem revisar e aprovar o protocolo de pesquisa. Isso inclui uma avaliação detalhada dos dados pré-clínicos, o plano de segurança para os participantes e os critérios éticos do estudo. Essa revisão inicial garante que os riscos para os voluntários sejam minimizados e que o estudo seja cientificamente válido para gerar informações confiáveis.

Durante as fases clínicas, as agências continuam a monitorar os ensaios. Elas revisam os dados de segurança e eficácia à medida que são gerados, garantindo que os estudos estejam sendo conduzidos de acordo com os princípios das Boas Práticas Clínicas (BPC). Qualquer evento adverso grave é imediatamente reportado e investigado, e as agências têm o poder de pausar ou encerrar um ensaio se houver preocupações significativas com a segurança dos participantes, demonstrando seu poder de fiscalização.

A decisão final de aprovação é precedida por uma análise exaustiva de todos os dados disponíveis. Isso inclui a totalidade dos resultados de segurança e eficácia dos ensaios clínicos, bem como a avaliação da qualidade e consistência do processo de fabricação. Especialistas independentes, muitas vezes organizados em comitês consultivos, também são frequentemente envolvidos para fornecer pareceres técnicos. Essa abordagem multifacetada garante uma avaliação imparcial e baseada em evidências da vacina.

A licença concedida pela agência reguladora é a permissão formal para que a vacina seja fabricada e distribuída. Essa licença é específica para as condições de uso aprovadas, incluindo a população-alvo, dosagem e esquema de administração. A aprovação regulatória é um selo de confiança que atesta que a vacina cumpre os padrões mais elevados de segurança e eficácia, conferindo credibilidade ao produto e à instituição responsável pela sua autorização no mercado.

Uma vez que a vacina está no mercado, o papel das agências reguladoras não termina. Elas são responsáveis pela farmacovigilância pós-comercialização (Fase IV). Isso envolve o monitoramento contínuo de eventos adversos, a coleta e análise de dados de segurança de milhões de pessoas vacinadas e a investigação de quaisquer sinais de alerta que possam surgir. Se novas informações de segurança significativas surgirem, as agências podem emitir alertas, alterar as recomendações de uso ou, em casos extremos, retirar a vacina do mercado, exercendo seu poder de proteção à saúde pública.

A harmonização dos requisitos regulatórios entre diferentes países e regiões é um desafio contínuo, mas essencial para acelerar o acesso global a vacinas seguras e eficazes. Organizações como a Organização Mundial da Saúde (OMS) trabalham para promover padrões globais e facilitar a aprovação rápida de vacinas em diversas jurisdições, o que contribui para a agilidade e eficiência na resposta a surtos e pandemias. A cooperação internacional entre agências reguladoras é um pilar para a saúde global, facilitando a disponibilidade de imunizantes em todo o mundo.

Como a pesquisa básica impulsiona a inovação no campo vacinal?

A pesquisa básica é a pedra angular sobre a qual toda a inovação em vacinologia é construída. Sem um profundo entendimento dos patógenos, do sistema imunológico e das interações entre ambos, o desenvolvimento de novas vacinas seria significativamente limitado. Esta fase de pesquisa, muitas vezes desvinculada de um objetivo comercial imediato, explora os mecanismos fundamentais da biologia, descobrindo novos alvos potenciais, compreendendo as respostas imunes e identificando maneiras de manipular esses processos para o benefício terapêutico ou preventivo.

Um exemplo claro do impacto da pesquisa básica é o estudo da estrutura molecular de vírus e bactérias. O conhecimento detalhado das proteínas de superfície de um vírus, como a proteína Spike do SARS-CoV-2, permite aos cientistas projetar vacinas que induzam anticorpos precisamente contra essas regiões-chave, bloqueando a entrada do vírus nas células. A compreensão de como os patógenos evadem as respostas imunes naturais também guia o desenvolvimento de vacinas mais inteligentes e eficazes, capazes de superar essas defesas microbianas.

Avanços na genômica e transcriptômica revolucionaram a pesquisa básica em patógenos. A capacidade de sequenciar rapidamente o genoma de novos vírus ou bactérias permite a identificação de antígenos promissores em tempo recorde. Isso foi crucial para o desenvolvimento ágil de vacinas durante a pandemia de COVID-19, onde a rápida identificação do genoma viral e das proteínas-chave impulsionou a concepção de múltiplas plataformas de vacinas em uma velocidade sem precedentes.

O entendimento do sistema imunológico é igualmente vital. A descoberta de diferentes tipos de células T e B, a compreensão de como elas se comunicam e a elucidação dos mecanismos de memória imunológica informam o design de vacinas. Pesquisadores básicos investigam como diferentes adjuvantes podem modular a resposta imune para torná-la mais forte ou mais duradoura, ou como as vacinas podem ser formuladas para induzir uma resposta imune mucosal, que pode ser crucial para prevenir infecções em superfícies como o trato respiratório.

A pesquisa básica também se dedica ao desenvolvimento de novas ferramentas e tecnologias. O avanço das técnicas de microscopia eletrônica, por exemplo, permite visualizar as estruturas virais com resolução atômica, orientando o design de imunógenos. O desenvolvimento de plataformas de vetores virais ou de entrega de mRNA foi o resultado de décadas de pesquisa básica em virologia e biologia molecular, fornecendo as bases tecnológicas para a criação de vacinas inovadoras.

Muitas das descobertas mais disruptivas em vacinologia não surgiram de projetos diretamente focados em uma vacina específica, mas de uma curiosidade científica fundamental. A exploração de fenômenos biológicos complexos, sem uma aplicação imediata em mente, frequentemente revela insights inesperados que abrem caminhos inteiramente novos para o desenvolvimento de terapias e vacinas. Esse processo, embora imprevisível, é uma força motriz essencial para a inovação a longo prazo no campo da saúde.

O investimento contínuo em pesquisa básica, através de agências de financiamento governamentais e filantrópicas, é, portanto, uma necessidade estratégica para a saúde global. As descobertas feitas neste nível formam a base para o desenvolvimento de novas gerações de vacinas, permitindo-nos estar mais bem preparados para futuras pandemias e para o combate a doenças que atualmente não possuem uma solução vacinal eficaz, garantindo uma evolução constante do arsenal de proteção da saúde pública.

Quais foram os marcos científicos revolucionários na história das vacinas?

A história do desenvolvimento de vacinas é pontuada por marcos científicos revolucionários que transformaram a saúde global. Após o trabalho seminal de Edward Jenner com a vacina contra a varíola, o século XIX e início do século XX trouxeram as contribuições de Louis Pasteur, que é frequentemente creditado como o pai da microbiologia moderna. Pasteur desenvolveu vacinas contra a cólera aviária, o antraz e a raiva, introduzindo o princípio da atenuação de patógenos em laboratório e demonstrando que microrganismos enfraquecidos poderiam induzir imunidade, sem causar a doença, um avanço sem precedentes em vacinologia.

A virada do século XX viu o desenvolvimento de vacinas contra a difteria e o tétano, utilizando a abordagem de toxoides. Cientistas como Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato descobriram que as toxinas produzidas pelas bactérias que causavam essas doenças poderiam ser inativadas (transformadas em toxoides) e usadas para induzir uma resposta imune protetora. Essas vacinas foram cruciais para a proteção contra doenças que antes eram amplamente fatais, demonstrando o poder da imunização contra as substâncias tóxicas produzidas pelos patógenos.

A década de 1950 testemunhou um avanço monumental com o desenvolvimento das vacinas contra a poliomielite. O trabalho de Jonas Salk (vacina inativada) e posteriormente de Albert Sabin (vacina oral atenuada) ofereceu ferramentas eficazes para combater essa doença devastadora que causava paralisia e morte em crianças. A capacidade de produzir essas vacinas em larga escala e a implementação de campanhas de vacinação em massa levaram a uma drástica redução na incidência da poliomielite em todo o mundo, marcando um dos maiores sucessos da saúde pública.

A introdução da vacina contra o sarampo na década de 1960, seguida pelas vacinas contra a caxumba e a rubéola (MMR), consolidou o uso de vacinas de vírus atenuados para proteger contra doenças virais comuns na infância. Essas vacinas foram instrumentais na redução da morbidade e mortalidade infantil, prevenindo não apenas as doenças em si, mas também suas complicações graves, como cegueira, surdez e encefalite, ressaltando o impacto multifacetado da imunização.

O final do século XX e o início do século XXI viram a emergência de novas tecnologias de vacinas, como as vacinas de subunidade e as vacinas conjugadas. A vacina conjugada contra o Haemophilus influenzae tipo b (Hib), desenvolvida na década de 1980, foi pioneira ao ligar um polissacarídeo bacteriano a uma proteína carreadora, superando a fraca resposta imune de crianças pequenas a polissacarídeos e prevenindo infecções invasivas, incluindo a meningite. A vacina contra a hepatite B, uma vacina de subunidade recombinante, também representou um avanço, sendo a primeira vacina produzida por engenharia genética, marcando uma nova era na biotecnologia de vacinas.

Mais recentemente, a rapidez com que as vacinas de mRNA foram desenvolvidas e implementadas durante a pandemia de COVID-19 representa um marco sem precedentes. A pesquisa básica em mRNA, que se estendeu por décadas, demonstrou que essa plataforma tem o potencial de ser incrivelmente adaptável e eficaz, permitindo uma resposta rápida a patógenos emergentes. Essa tecnologia revolucionária abriu caminho para uma nova geração de vacinas, com implicações para o combate a outras doenças infecciosas e até mesmo a pesquisa do câncer.

Esses marcos não são apenas conquistas científicas, mas também refletem a colaboração global, o investimento em pesquisa e a dedicação de inúmeros pesquisadores e profissionais de saúde. A jornada das vacinas, desde a variolação rudimentar até as complexas plataformas de engenharia genética, demonstra a capacidade contínua da humanidade de inovar e aplicar o conhecimento científico para superar os desafios mais prementes da saúde pública e transformar a vida de milhões de pessoas em todo o mundo.

De que forma as vacinas transformaram a saúde pública global?

As vacinas estão entre as mais poderosas e custo-efetivas intervenções de saúde pública já desenvolvidas. Sua introdução e disseminação em larga escala resultaram em uma diminuição drástica da incidência, morbidade e mortalidade de inúmeras doenças infecciosas em todo o mundo. Antes da era das vacinas, enfermidades como a varíola, poliomielite, sarampo, difteria e tétano eram causas comuns de epidemias, hospitalizações e mortes, especialmente entre crianças, impondo um fardo imenso sobre as sociedades e sistemas de saúde.

A erradicação da varíola em 1980 é o exemplo mais emblemático do poder transformador das vacinas. Uma doença que historicamente ceifou centenas de milhões de vidas e deixou um legado de cegueira e cicatrizes, foi completamente eliminada da face da Terra através de uma campanha global de vacinação sem precedentes. Esse sucesso demonstrou a viabilidade da erradicação de outras doenças e impulsionou a confiança na vacinação como uma ferramenta para o bem-estar coletivo, ilustrando o impacto que um esforço coordenado pode ter.

A poliomielite, que causava paralisia permanente em milhares de crianças anualmente, está à beira da erradicação, graças às vacinas. A redução de 99% nos casos globais desde 1988 é um testemunho da eficácia das campanhas de vacinação. As vacinas contra o sarampo, caxumba e rubéola (MMR) reduziram drasticamente a ocorrência dessas doenças infantis, que antes eram universais e frequentemente levavam a complicações graves, como encefalite e surdez, protegendo gerações de crianças de sequelas duradouras.

A introdução de vacinas contra doenças como a Haemophilus influenzae tipo b (Hib), o pneumococo (Streptococcus pneumoniae) e o rotavírus teve um impacto substancial na saúde infantil. Essas vacinas previnem causas importantes de pneumonia, meningite e diarreia grave, reduzindo as taxas de hospitalização e mortalidade infantil em países de baixa e alta renda. A ampliação do calendário vacinal com esses imunizantes ressalta o compromisso contínuo em proteger as crianças contra uma variedade crescente de ameaças infecciosas.

Além de salvar vidas e prevenir doenças, as vacinas também têm um significativo impacto econômico e social. Ao reduzir a carga de doenças, elas diminuem os custos com tratamento médico, permitem que os pais trabalhem e que as crianças frequentem a escola, contribuindo para o desenvolvimento humano e econômico. A vacinação promove a equidade na saúde ao proteger as populações mais vulneráveis, aquelas que muitas vezes são as mais afetadas por surtos de doenças infecciosas.

O impacto das vacinas estende-se também à capacidade de resposta a emergências de saúde pública. A experiência com a pandemia de COVID-19 demonstrou a rapidez com que a ciência pode desenvolver vacinas eficazes em face de uma nova ameaça global. A capacidade de produzir e distribuir bilhões de doses em tempo recorde, apesar dos desafios logísticos, sublinha a maturidade da indústria de vacinas e o potencial de mitigar as consequências de futuras pandemias, evitando um cenário de morbimortalidade muito mais grave.

A jornada das vacinas é uma história de sucesso contínua, mas a luta contra as doenças infecciosas permanece. O surgimento de novas ameaças, a persistência de doenças negligenciadas e o desafio da hesitação vacinal são lembretes da necessidade contínua de pesquisa, desenvolvimento e implementação de programas de vacinação robustos. O legado das vacinas é a promessa de um futuro com menos sofrimento por doenças evitáveis, mas isso exige vigilância e comprometimento global para manter a saúde pública.

Quais são as considerações éticas envolvidas na pesquisa e distribuição de vacinas?

A pesquisa e distribuição de vacinas, embora vital para a saúde pública, envolvem uma série de complexas considerações éticas. A primeira e mais fundamental é a proteção dos participantes em ensaios clínicos. Isso exige que os voluntários forneçam consentimento informado de forma plena e sem coerção, compreendendo os riscos e benefícios do estudo. Além disso, os ensaios devem ser desenhados para maximizar a segurança, com monitoramento rigoroso e a capacidade de interromper o estudo se surgirem preocupações sérias, garantindo a integridade e bem-estar dos indivíduos envolvidos na pesquisa.

A questão da equidade na distribuição de vacinas é outra preocupação ética premente. Durante crises de saúde, como pandemias, a demanda por vacinas frequentemente excede a oferta, levantando dilemas sobre quem deve ser priorizado. A alocação justa de doses, evitando o “nacionalismo vacinal” onde países ricos monopolizam o acesso, é um desafio global. A busca por acesso universal e equitativo é um imperativo ético, reconhecendo que a saúde é um direito fundamental, e que o acesso a medidas preventivas não deve ser determinado pela geografia ou pelo poder aquisitivo.

O conceito de beneficência e não-maleficência é central. A pesquisa deve visar o benefício da sociedade e dos indivíduos, ao mesmo tempo em que minimiza o dano potencial. Isso se traduz na necessidade de rigor científico nos ensaios, transparência na divulgação dos dados e um compromisso com a vigilância pós-comercialização para identificar e mitigar quaisquer riscos raros ou de longo prazo. A balança entre o benefício individual e coletivo precisa ser cuidadosamente ponderada, especialmente em intervenções de saúde pública.

A vulnerabilidade de certas populações é uma consideração ética crucial. Crianças, mulheres grávidas e indivíduos imunocomprometidos são frequentemente excluídos dos ensaios clínicos iniciais por precaução, mas a inclusão subsequente desses grupos é vital para garantir que a vacina seja segura e eficaz para todos que dela necessitam. A pesquisa com essas populações exige protocolos de proteção adicionais e uma justificativa científica e ética robusta para sua inclusão nos estudos.

A transparência e a comunicação clara sobre os dados de segurança e eficácia das vacinas são imperativos éticos. A falta de transparência pode alimentar a desinformação e a hesitação vacinal, minando a confiança pública nas instituições de saúde e na ciência. As agências reguladoras, os fabricantes e os pesquisadores têm a responsabilidade de comunicar de forma aberta, honesta e acessível os riscos e benefícios das vacinas, ajudando o público a tomar decisões informadas e combatendo a propagação de mitos.

A questão da compulsoriedade da vacinação levanta debates éticos complexos sobre a autonomia individual versus a responsabilidade coletiva. Embora a vacinação seja uma intervenção de saúde pública altamente eficaz para proteger a comunidade (imunidade de rebanho), a imposição da vacinação pode colidir com direitos individuais. As políticas de vacinação devem buscar um equilíbrio, incentivando a vacinação por meio de educação e acesso, mas sempre ponderando as liberdades individuais contra o bem maior da sociedade.

O financiamento da pesquisa e desenvolvimento de vacinas também levanta questões éticas sobre a influência comercial e a priorização de doenças. É ético que o lucro motive a pesquisa em saúde? Como garantir que as doenças que afetam desproporcionalmente as populações mais pobres recebam atenção e investimento adequados? A colaboração entre setores público e privado, com mecanismos de governança e transparência, é essencial para mitigar esses desafios e garantir que a inovação em vacinas sirva ao interesse público global.

Como a hesitação vacinal afeta os programas de imunização?

A hesitação vacinal, definida como o atraso na aceitação ou a recusa em vacinar, apesar da disponibilidade de serviços de vacinação, representa uma das maiores ameaças aos programas de imunização global. Este fenômeno multifacetado não é sinônimo de antivacinismo, mas reflete uma gama de fatores que influenciam as decisões individuais sobre a vacinação, incluindo a confiança nas vacinas, nos profissionais de saúde e nas instituições, a conveniência do acesso e as percepções de risco da doença e da vacina.

Um dos impactos mais diretos da hesitação vacinal é a diminuição das taxas de cobertura vacinal. Quando um número insuficiente de indivíduos em uma comunidade é vacinado, a imunidade de rebanho é comprometida, tornando a população mais vulnerável a surtos de doenças infecciosas que poderiam ser prevenidas. Isso se manifesta em ressurgimentos de doenças como o sarampo e a poliomielite em regiões onde antes estavam controladas, revertendo décadas de progresso na saúde pública e ameaçando a segurança das comunidades.

A hesitação também impõe um fardo significativo sobre os sistemas de saúde. Surtos de doenças evitáveis por vacina resultam em mais hospitalizações, maior uso de recursos médicos e a necessidade de implementar campanhas de vacinação de emergência, desviando recursos que poderiam ser alocados para outras prioridades de saúde. Os custos associados ao tratamento de doenças que poderiam ter sido prevenidas e à gestão de surtos são substanciais, drenando orçamentos e sobrecarregando a infraestrutura de saúde já existente.

A disseminação de desinformação e teorias da conspiração sobre vacinas é um fator crucial que alimenta a hesitação vacinal. As mídias sociais e outras plataformas digitais podem amplificar rapidamente narrativas falsas ou enganosas, que exploram medos e desconfianças preexistentes. Profissionais de saúde e organizações de saúde pública precisam combater ativamente essa desinformação com comunicação clara, baseada em evidências e empática, buscando reconstruir a confiança e educar o público de forma eficaz.

A confiança nos profissionais de saúde é um fator determinante na aceitação da vacina. Quando os pais ou indivíduos têm dúvidas, buscam orientação em seus médicos, enfermeiros e farmacêuticos. A capacidade desses profissionais de fornecer informações precisas, responder a perguntas e abordar preocupações de forma respeitosa é essencial para superar a hesitação. A capacitação e o apoio aos profissionais de saúde são, portanto, investimentos cruciais na promoção da aceitação da vacina em todas as comunidades.

As políticas públicas e a legislação também desempenham um papel na gestão da hesitação vacinal. Mandatos vacinais para entrada em escolas ou para certas profissões podem aumentar as taxas de cobertura, mas também podem gerar resistência e debates éticos sobre a autonomia individual. A implementação de políticas deve ser cuidadosamente calibrada, considerando o contexto cultural e social de cada região, buscando o equilíbrio entre a proteção da saúde pública e o respeito às liberdades individuais dos cidadãos.

Superar a hesitação vacinal exige uma abordagem multifacetada que combine educação, comunicação eficaz, engajamento comunitário, políticas de apoio e pesquisa contínua para entender as razões subjacentes à desconfiança. Reconhecer a hesitação como um fenômeno complexo, e não simplesmente como recusa irracional, permite o desenvolvimento de estratégias mais direcionadas e empáticas para construir a confiança e garantir que os benefícios das vacinas alcancem a maior parte da população, protegendo a saúde de todos.

Quais estratégias são empregadas para desenvolver vacinas contra patógenos emergentes?

O desenvolvimento rápido de vacinas contra patógenos emergentes, como o SARS-CoV-2, é um imperativo de saúde pública que exige estratégias ágeis e colaborativas. Uma abordagem fundamental é a preparação pré-pandêmica, que envolve a identificação de famílias de vírus com alto potencial pandêmico (como coronavírus ou influenza) e o desenvolvimento de protótipos de vacinas ou tecnologias de plataforma que possam ser rapidamente adaptadas para um patógeno específico. Isso inclui a pesquisa básica em novas plataformas, como mRNA e vetores virais, que provaram ser cruciais para a resposta rápida.

A sequenciação genômica rápida do patógeno emergente é o primeiro passo crítico. Assim que um novo vírus é identificado, seu genoma é sequenciado e compartilhado globalmente. Essa informação é vital para identificar alvos antigênicos potenciais – geralmente proteínas de superfície – que as vacinas podem usar para induzir uma resposta imune. A velocidade com que a sequência do SARS-CoV-2 foi disponibilizada globalmente permitiu um início quase imediato do design de vacinas em múltiplos laboratórios ao redor do mundo.

O uso de plataformas de vacinas plug-and-play é uma estratégia revolucionária. As tecnologias de mRNA e vetor viral são exemplos notáveis. Uma vez que a sequência genética de uma proteína antigênica-chave do novo patógeno é identificada, ela pode ser rapidamente inserida na plataforma existente, sem a necessidade de reinventar o processo de fabricação do zero. Isso permite uma transição do design para a produção em uma fração do tempo que as tecnologias tradicionais levariam, oferecendo flexibilidade e agilidade sem precedentes.

A colaboração e o compartilhamento de dados são essenciais. Em situações de emergência, a pesquisa não pode ser compartimentada. Redes globais de pesquisa, como a Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), facilitam a troca de informações entre cientistas, instituições acadêmicas, indústrias farmacêuticas e agências governamentais. Essa colaboração acelera o processo de descoberta, otimização e teste de candidatos a vacinas, criando um ecossistema de pesquisa que responde de forma coesa e eficaz às emergências.

A aceleração das fases de ensaios clínicos é outra estratégia, mas sem comprometer a segurança. Em pandemias, as fases clínicas podem ser encurtadas ou sobrepostas, por exemplo, iniciando a Fase II antes que a Fase I esteja totalmente concluída, se os dados de segurança iniciais forem muito promissores. Essa abordagem, muitas vezes chamada de “desenvolvimento em risco”, significa que os fabricantes podem começar a produzir doses em grande escala antes mesmo da aprovação regulatória final, aceitando o risco de perdas se a vacina não for aprovada, mas garantindo a disponibilidade rápida em caso de sucesso.

O financiamento pré-existente e as parcerias público-privadas são vitais. Ter financiamento disponível e estruturas de colaboração já estabelecidas antes de uma emergência permite que a pesquisa e o desenvolvimento comecem imediatamente, sem os atrasos associados à captação de recursos. O investimento em pesquisa de “preparação” contra vírus de potencial pandêmico garante que as ferramentas e o conhecimento estejam prontos para serem implantados quando a próxima ameaça emergir, construindo uma base sólida para a resposta.

A capacidade de escalabilidade da produção e a logística de distribuição são considerações críticas desde o início do desenvolvimento. Uma vacina eficaz que não pode ser produzida em massa ou distribuída equitativamente não terá um impacto significativo na saúde pública. Portanto, o planejamento para a fabricação em larga escala e a logística da cadeia de suprimentos são integrados ao processo de desenvolvimento desde as fases iniciais, visando a entrega global das doses de imunizantes.

De que maneira a tecnologia de mRNA revolucionou o desenvolvimento de vacinas?

A tecnologia de mRNA (RNA mensageiro) emergiu como uma força revolucionária no desenvolvimento de vacinas, particularmente evidente na resposta à pandemia de COVID-19. Ao invés de introduzir um patógeno atenuado, inativado ou uma parte de sua proteína, as vacinas de mRNA fornecem diretamente as instruções genéticas para que as próprias células do receptor produzam a proteína antigênica do patógeno. Esse mecanismo inovador redefiniu a velocidade e a flexibilidade com que as vacinas podem ser projetadas e fabricadas, estabelecendo um novo paradigma na vacinologia.

O princípio subjacente é elegante em sua simplicidade: o mRNA vacinal contém o código para uma proteína específica do patógeno, como a proteína Spike do SARS-CoV-2. Uma vez que o mRNA entra nas células, ele é lido pela maquinaria celular do hospedeiro, que então sintetiza a proteína antigênica. Essa proteína é então apresentada ao sistema imunológico, que a reconhece como estranha e monta uma resposta imune robusta, incluindo a produção de anticorpos e células T, preparando o corpo para futuras exposições ao patógeno real.

Uma das maiores vantagens da tecnologia de mRNA é a velocidade de desenvolvimento. Uma vez que a sequência genética do patógeno é conhecida, o mRNA correspondente pode ser sintetizado rapidamente em laboratório. Não há necessidade de cultivar grandes quantidades de vírus ou de purificar proteínas complexas, o que pode levar meses. Essa agilidade permite uma resposta sem precedentes a surtos e pandemias emergentes, reduzindo significativamente o tempo entre a identificação do patógeno e a disponibilidade de um candidato à vacina.

A flexibilidade e adaptabilidade das plataformas de mRNA são notáveis. Se uma nova variante de um patógeno emerge e as vacinas existentes se tornam menos eficazes, o mRNA da vacina pode ser facilmente modificado para codificar as proteínas da nova variante. Essa capacidade de “plug-and-play” permite um ajuste rápido das vacinas para combater mutações virais, garantindo que o arsenal de imunização permaneça relevante e eficaz contra a evolução dos microrganismos.

A natureza da resposta imune induzida pelas vacinas de mRNA também é uma vantagem significativa. Ao fazer com que as próprias células do corpo produzam o antígeno, a vacina imita de forma mais próxima uma infecção natural, gerando uma resposta imune celular e humoral forte e abrangente. Isso pode levar a uma proteção mais duradoura e eficaz do que algumas plataformas de vacinas mais antigas, contribuindo para uma imunidade mais completa contra a doença alvo.

Em termos de produção, as vacinas de mRNA podem ser fabricadas de forma sintética e escalável, sem a necessidade de componentes biológicos complexos ou células hospedeiras para cultivo. Isso simplifica o processo de fabricação e pode facilitar a produção em larga escala, embora os desafios de purificação e encapsulamento em nanopartículas lipídicas (LNPs) ainda exijam expertise e tecnologia avançada. A ausência de vírus vivos na formulação final também simplifica os requisitos de biossegurança na fabricação.

A tecnologia de mRNA está agora sendo explorada para além das doenças infecciosas, com pesquisas promissoras em vacinas contra o câncer e terapias para outras condições médicas. Sua capacidade de direcionar o sistema imunológico com precisão e potência abre um vasto leque de possibilidades para a medicina do futuro, consolidando o mRNA não apenas como uma ferramenta para a saúde pública, mas como uma plataforma terapêutica transformadora com amplo potencial de aplicação.

Quais são os vetores virais mais comuns utilizados na engenharia de vacinas?

Os vetores virais representam uma poderosa estratégia na engenharia de vacinas, atuando como “cavalos de Troia” para entregar material genético do patógeno alvo às células hospedeiras, sem causar a doença em si. Esses vírus, frequentemente modificados para serem inofensivos e não replicantes, são capazes de infectar células humanas e utilizar sua maquinaria para expressar proteínas antigênicas do patógeno, desencadeando uma resposta imune robusta. A escolha do vetor viral depende de diversos fatores, incluindo imunogenicidade, capacidade de carga genética e perfil de segurança.

Um dos vetores virais mais utilizados na vacinologia são os adenovírus. Estes são vírus de DNA que causam resfriados comuns em humanos (como o adenovírus tipo 5, Ad5) ou em chimpanzés (como o ChAdOx1, usado na vacina Oxford-AstraZeneca). Os adenovírus são atraentes devido à sua capacidade de infectar uma ampla gama de células e à sua relativa estabilidade. Eles são geralmente modificados para serem replicativamente deficientes, o que significa que não podem se replicar no corpo humano, garantindo sua segurança para uso vacinal.

As vacinas de vetor adenoviral entregam o DNA que codifica uma proteína antigênica (por exemplo, a proteína Spike de um vírus) no núcleo da célula hospedeira. A célula então transcreve esse DNA em mRNA, que é traduzido em proteína. Essa proteína é então apresentada ao sistema imunológico, estimulando tanto as respostas de anticorpos quanto de células T. A imunogenicidade pré-existente ao adenovírus (devido à exposição anterior a infecções naturais) pode ser um desafio, pois o corpo pode neutralizar o vetor antes que ele possa entregar sua carga útil.

Outro tipo de vetor viral importante é o vírus Vesicular Stomatitis Virus (VSV), notavelmente utilizado na vacina contra o Ebola. O VSV é um vírus de RNA que foi geneticamente modificado para expressar uma proteína de superfície do patógeno alvo. Ele se replica no hospedeiro, mas de forma controlada e sem causar doença, induzindo uma resposta imune potente. A vacina rVSV-ZEBOV, que usa o VSV como vetor para expressar a glicoproteína do vírus Ebola, provou ser altamente eficaz na prevenção da doença do Ebola em surtos.

Vírus como o MVA (Modified Vaccinia Ankara), uma versão altamente atenuada do vírus Vaccinia (o mesmo vírus usado na vacina original da varíola), também são empregados como vetores. O MVA tem um grande genoma, permitindo a inserção de múltiplos genes do patógeno, e é seguro para uso em humanos, inclusive em imunocomprometidos. Ele é frequentemente usado em vacinas experimentais contra o HIV, malária e tuberculose, explorando sua capacidade de gerar respostas imunes celulares robustas contra os antígenos inseridos.

A engenharia de vetores virais envolve a remoção de genes que são essenciais para a replicação do vírus no hospedeiro, tornando-os seguros, e a inserção de genes do patógeno alvo. Além disso, os vetores podem ser projetados para expressar as proteínas antigênicas em altos níveis, maximizando a estimulação do sistema imunológico. Essa capacidade de manipular a biologia viral torna os vetores virais ferramentas versáteis e promissoras para o desenvolvimento de vacinas complexas contra doenças desafiadoras.

As vacinas de vetor viral têm a vantagem de induzir tanto uma resposta imune humoral (anticorpos) quanto celular (células T), o que é crucial para combater muitos patógenos intracelulares. A persistência dos antígenos expressos pelo vetor no corpo pode levar a uma resposta imune mais duradoura. A pesquisa continua a otimizar esses vetores e a explorar novos tipos, como os vírus adeno-associados (AAVs), para superar desafios e expandir o arsenal de vacinas baseadas em vetores, abrindo caminho para o desenvolvimento de imunizantes mais sofisticados.

Como a farmacovigilância garante a segurança das vacinas após a aprovação?

A farmacovigilância é um pilar essencial na segurança das vacinas, garantindo que mesmo após a aprovação regulatória e a introdução no mercado, os imunizantes continuem a ser monitorados de perto. Os ensaios clínicos, embora rigorosos, não conseguem detectar eventos adversos muito raros que ocorrem em proporções de um em 10.000 ou um em 100.000, ou aqueles que se manifestam apenas a longo prazo. A farmacovigilância, ou Fase IV de desenvolvimento, envolve a coleta, análise e avaliação contínua de dados de segurança de milhões de pessoas vacinadas em um ambiente de mundo real, fornecendo uma rede de segurança robusta para a população.

Os sistemas de farmacovigilância envolvem uma rede complexa de coleta de dados. Isso inclui relatos espontâneos de eventos adversos por pacientes, profissionais de saúde e fabricantes, sistemas de vigilância ativa em hospitais e clínicas, e o uso de grandes bancos de dados de saúde. Em muitos países, existem sistemas específicos para vigilância de vacinas, como o Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) nos EUA ou o sistema de monitoramento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil, que permitem que as autoridades de saúde detectem sinais de alerta e investiguem potenciais problemas de segurança.

Quando um evento adverso é relatado, ele é cuidadosamente avaliado para determinar se há uma relação causal com a vacina ou se é uma ocorrência coincidente. Isso envolve a análise de padrões, a comparação da taxa do evento em populações vacinadas e não vacinadas, e, quando apropriado, estudos epidemiológicos mais aprofundados. A distinção entre um evento adverso coincidente e um causado pela vacina é crucial para manter a confiança do público e garantir que as decisões sobre a segurança da vacina sejam baseadas em evidências sólidas.

As agências reguladoras e as organizações de saúde pública desempenham um papel central na análise e comunicação dos achados da farmacovigilância. Eles publicam relatórios regulares, atualizam as informações sobre os produtos e emitem alertas de segurança, se necessário. Essa transparência e comunicação proativa são vitais para manter a confiança do público e garantir que as informações sobre os riscos e benefícios das vacinas sejam amplamente acessíveis e compreendidas, combatendo a desinformação com dados verificados.

Em alguns casos, a farmacovigilância pode levar a ajustes nas recomendações de vacinação. Por exemplo, a identificação de um risco muito raro de um evento adverso em um grupo específico pode levar à recomendação de não vacinar aquele grupo, ou de ajustar a dosagem ou o esquema de administração. A capacidade de adaptar as recomendações com base em dados de mundo real demonstra a natureza dinâmica da avaliação de segurança das vacinas e o compromisso em otimizar continuamente o benefício-risco para a população.

A vigilância contínua é particularmente importante para vacinas lançadas em cenários de emergência, como durante uma pandemia, onde os ensaios clínicos podem ter sido conduzidos em um tempo mais curto ou com populações mais restritas. A experiência pós-comercialização fornece os dados de segurança em massa que são essenciais para confirmar o perfil de segurança da vacina em uma escala global, identificando eventos que só se tornam visíveis quando milhões de doses são administradas.

A farmacovigilância é um processo contínuo de aprendizado e adaptação, impulsionado pelo compromisso em proteger a saúde pública. Ela é uma garantia de que a segurança das vacinas é uma prioridade constante, e que as decisões são tomadas com base nas melhores evidências disponíveis. Esse sistema de monitoramento pós-comercialização é tão crucial quanto os ensaios clínicos pré-aprovação, garantindo que as vacinas permaneçam como uma das intervenções de saúde pública mais seguras e eficazes ao longo de seu ciclo de vida.

Quais são os avanços promissores na pesquisa de vacinas terapêuticas?

A pesquisa de vacinas está se expandindo para além da prevenção de doenças infecciosas, adentrando o campo das vacinas terapêuticas. Ao contrário das vacinas profiláticas, que visam prevenir a infecção ou a doença antes que ela ocorra, as vacinas terapêuticas são projetadas para tratar uma doença já estabelecida, estimulando o sistema imunológico do paciente a combater células doentes, como as células cancerosas, ou a controlar infecções crônicas. Esta área representa uma fronteira emocionante e promissora na medicina.

Um dos campos mais ativos da pesquisa em vacinas terapêuticas é a imuno-oncologia. Vacinas contra o câncer visam treinar o sistema imunológico do paciente para reconhecer e destruir células tumorais. Isso pode ser feito usando antígenos específicos do tumor (como neoantígenos mutados) ou antígenos associados ao tumor que são expressos pelas células cancerosas. A ideia é que o sistema imune, uma vez “vacinado”, possa lançar um ataque direcionado e persistente contra o câncer, com potencial de menor toxicidade em comparação com quimioterapia ou radioterapia.

A tecnologia de mRNA também está desempenhando um papel crucial no desenvolvimento de vacinas terapêuticas para o câncer. A capacidade de codificar múltiplos antígenos tumorais em uma única vacina de mRNA permite uma abordagem personalizada, onde a vacina é adaptada para os antígenos específicos de um paciente com câncer. Essa abordagem de vacina de neoantígeno personalizado já mostrou resultados promissores em ensaios clínicos, representando um avanço significativo em tratamentos oncológicos.

Além do câncer, as vacinas terapêuticas estão sendo investigadas para o tratamento de doenças infecciosas crônicas, como HIV e hepatite B. Nessas condições, o sistema imunológico muitas vezes falha em erradicar o vírus completamente, levando à persistência da infecção. Vacinas terapêuticas buscam “reenergizar” ou “reeducar” o sistema imunológico para que ele possa controlar melhor a replicação viral ou até mesmo eliminar o patógeno do corpo, oferecendo uma alternativa inovadora aos tratamentos antivirais de longo prazo.

A pesquisa em vacinas terapêuticas para doenças autoimunes é outro caminho emergente. O objetivo aqui é “reprogramar” o sistema imunológico para que ele pare de atacar os próprios tecidos do corpo. Isso pode envolver o uso de antígenos específicos para induzir tolerância imunológica, ou a supressão seletiva de respostas imunes prejudiciais. Embora ainda em estágios iniciais, o potencial para tratar condições como esclerose múltipla ou diabetes tipo 1 é vasto e inspirador.

Os desafios no desenvolvimento de vacinas terapêuticas são significativos. No câncer, a heterogeneidade tumoral e a capacidade das células cancerosas de evadir a resposta imune representam grandes barreiras. Para infecções crônicas, a supressão imunológica crônica e a persistência viral são obstáculos. A superação desses desafios requer uma compreensão aprofundada da imunologia e da biologia das doenças, além do desenvolvimento de novas formulações e adjuvantes que possam induzir a resposta imune terapêutica desejada.

A combinação de vacinas terapêuticas com outras formas de tratamento, como imunoterapias (por exemplo, inibidores de checkpoint imunológico) ou terapias alvo, também é uma área de intensa investigação. A sinergia entre diferentes modalidades pode amplificar a eficácia do tratamento, levando a resultados clínicos mais favoráveis. O futuro das vacinas não está apenas na prevenção, mas cada vez mais na cura e no manejo de doenças complexas, expandindo a missão da vacinologia para novos e impactantes horizontes.

De que modo o financiamento e a colaboração internacional aceleram o desenvolvimento de vacinas?

O financiamento e a colaboração internacional são forças motrizes cruciais que aceleram significativamente o desenvolvimento de vacinas, especialmente em tempos de crises de saúde global. Desenvolver uma vacina é um processo dispendioso, que exige investimentos massivos em pesquisa básica, testes pré-clínicos, ensaios clínicos e expansão da capacidade de fabricação. A contribuição de governos, fundações filantrópicas e organismos internacionais é, muitas vezes, o que permite que projetos de vacinas avancem rapidamente, mitigando os riscos financeiros para as empresas e pesquisadores.

Em uma pandemia, por exemplo, o financiamento de risco – onde os recursos são fornecidos para a fabricação em grande escala antes mesmo de a vacina provar sua eficácia em ensaios clínicos – é essencial. Isso permite que a produção comece paralelamente aos testes, encurtando dramaticamente o tempo entre a descoberta e a disponibilidade da vacina. A Operação Warp Speed nos EUA e as iniciativas da Comissão Europeia são exemplos de como o investimento público direto pode catalisar a aceleração da produção de imunizantes.

A colaboração internacional se manifesta de várias formas. Plataformas como a Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) são projetadas para financiar e coordenar o desenvolvimento de vacinas contra ameaças pandêmicas conhecidas e emergentes. A CEPI reúne governos, filantropos e a indústria para financiar pesquisas, construir a capacidade de fabricação e desenvolver modelos de acesso equitativo, demonstrando um compromisso global com a preparação para futuras crises de saúde.

O compartilhamento de dados e conhecimentos científicos através das fronteiras é outro pilar da colaboração internacional. Durante a pandemia de COVID-19, a rápida partilha de sequências genômicas virais, dados de ensaios clínicos e know-how técnico entre pesquisadores e organizações em diferentes países foi sem precedentes. Essa transparência e abertura aceleraram o processo de design, validação e otimização das vacinas, evitando a duplicação de esforços e promovendo a eficiência da pesquisa.

Iniciativas como o COVAX Facility, liderada pela OMS, Gavi e CEPI, são exemplos práticos de colaboração internacional para garantir o acesso equitativo a vacinas. O COVAX visa garantir que os países de baixa e média renda tenham acesso às vacinas, mesmo que não possam competir com países ricos na compra de doses. Esse mecanismo de agrupamento de compras e distribuição é uma manifestação do princípio de que ninguém está seguro até que todos estejam seguros, enfatizando a solidariedade global.

As parcerias público-privadas são cruciais para alavancar a expertise da indústria farmacêutica e biotecnológica em conjunto com o financiamento e a priorização da saúde pública. Essas colaborações permitem que os recursos, conhecimentos e capacidades de diferentes setores sejam combinados para superar os complexos desafios do desenvolvimento de vacinas, desde a pesquisa e desenvolvimento até a fabricação e distribuição, criando um ecossistema inovador e responsivo.

O financiamento sustentável e a colaboração contínua são imperativos para construir uma infraestrutura global robusta para o desenvolvimento de vacinas, que seja resiliente a futuras ameaças. A experiência de pandemias recentes sublinhou a importância de não apenas reagir, mas de investir proativamente em pesquisa e capacidade de produção, garantindo que o mundo esteja mais bem preparado para enfrentar a próxima crise de saúde. A lição é clara: a saúde global é uma responsabilidade compartilhada que exige cooperação constante e investimento estratégico.

Que lições foram aprendidas com o desenvolvimento de vacinas em pandemias recentes?

As pandemias recentes, especialmente a de COVID-19, ofereceram um laboratório de aprendizado sem precedentes sobre o desenvolvimento e a implantação de vacinas em tempo de crise. Uma das lições mais impactantes foi a velocidade extraordinária com que as vacinas puderam ser desenvolvidas e aprovadas, demonstrando o poder da ciência moderna e do investimento em plataformas tecnológicas inovadoras. A colaboração internacional e o financiamento de risco foram cruciais para essa aceleração, validando a importância de ter tecnologias “prontas para uso” antes mesmo da emergência de um novo patógeno.

A importância da pesquisa básica de longo prazo foi sublinhada. As tecnologias de mRNA e de vetor viral, que foram essenciais para a resposta rápida à COVID-19, não surgiram da noite para o dia; elas foram o resultado de décadas de pesquisa fundamental, muitas vezes sem um objetivo comercial imediato claro. Isso reforça a necessidade de um investimento contínuo e estável em ciência fundamental, que serve como base para futuras inovações e nos prepara para o inesperado, garantindo uma base sólida de conhecimento para o futuro.

A necessidade de cadeias de suprimentos resilientes e capacidade de fabricação global foi outra lição vital. A demanda sem precedentes por vacinas revelou a fragilidade das cadeias de suprimentos para matérias-primas e a limitada capacidade de produção global, especialmente em países de baixa e média renda. A diversificação das bases de fabricação e o investimento em infraestrutura de produção local são imperativos para garantir um acesso mais equitativo e ágil a vacinas em futuras crises, reduzindo a dependência de um pequeno número de produtores globais.

A comunicação de risco e o combate à desinformação mostraram-se desafios monumentais. A velocidade do desenvolvimento da vacina, combinada com a polarização social e a proliferação de informações falsas nas mídias sociais, minou a confiança em algumas populações. A necessidade de uma comunicação clara, transparente e empática por parte das autoridades de saúde, que aborde as preocupações do público e combata a desinformação com dados e fatos, é uma lição crucial para manter a adesão às campanhas de vacinação.

A equidade no acesso global à vacina permanece como um desafio ético e prático. Embora mecanismos como o COVAX tenham sido criados, a desigualdade na distribuição de vacinas durante a pandemia de COVID-19 destacou as disparidades globais e a necessidade de políticas mais robustas para garantir que as vacinas cheguem a todos, independentemente da riqueza do seu país. A solidariedade global e a cooperação multilateral são essenciais para evitar cenários futuros de “nacionalismo vacinal” e proteger verdadeiramente toda a humanidade.

A colaboração entre o setor público, o setor privado e a academia foi fundamental para a resposta à pandemia. As parcerias público-privadas permitiram a aceleração do desenvolvimento e da produção, e a cooperação entre cientistas e instituições de pesquisa globais facilitou o rápido avanço do conhecimento. Essas sinergias e modelos colaborativos precisam ser sustentados e aprimorados para enfrentar futuras ameaças, mostrando o poder da união de esforços para um objetivo comum.

Em resumo, as pandemias recentes reforçaram que o desenvolvimento de vacinas é um empreendimento coletivo e dinâmico, que exige não apenas proezas científicas, mas também infraestrutura robusta, financiamento sustentável, comunicação eficaz e uma forte base de colaboração internacional. As lições aprendidas são um guia para construir um futuro mais resiliente e preparado para proteger a saúde global, garantindo que o mundo possa responder de forma ainda mais rápida e equitativa à próxima ameaça infecciosa emergente.

Qual é o horizonte futuro para a inovação em vacinologia?

O horizonte futuro da vacinologia é repleto de inovações promissoras, impulsionadas por um conhecimento cada vez mais aprofundado do sistema imunológico e por avanços tecnológicos exponenciais. Uma área de intensa pesquisa é o desenvolvimento de vacinas universais, que poderiam proteger contra múltiplas cepas de um vírus ou contra uma família inteira de patógenos, como a influenza ou os coronavírus. Essa abordagem visa eliminar a necessidade de atualizações sazonais ou de novas vacinas para cada variante emergente, proporcionando uma proteção mais abrangente e duradoura.

A aplicação da inteligência artificial (IA) e do machine learning está revolucionando o design de vacinas. Essas tecnologias podem analisar vastas quantidades de dados genômicos e proteômicos para identificar os antígenos mais imunogênicos e projetar estruturas de vacinas com maior precisão. A IA também pode prever a resposta imune a diferentes formulações e otimizar os ensaios clínicos, acelerando o processo de descoberta e desenvolvimento de candidatos à vacina com maior probabilidade de sucesso.

Vacinas que induzem imunidade mucosal representam outra fronteira emocionante. Essas vacinas visam gerar respostas imunes nas superfícies mucosas (como o trato respiratório ou gastrointestinal), que são os primeiros pontos de contato para muitos patógenos. Uma vacina nasal contra a gripe, por exemplo, poderia oferecer uma proteção mais eficaz contra a infecção inicial e reduzir a transmissão. A capacidade de bloquear a infecção na porta de entrada do patógeno seria um avanço significativo na prevenção de doenças.

A pesquisa em vacinas terapêuticas continuará a se expandir, especialmente no campo da oncologia e das doenças autoimunes. O objetivo é transformar o tratamento de cânceres difíceis de tratar e de condições crônicas que atualmente exigem terapias de longo prazo. A combinação de vacinas terapêuticas com outras imunoterapias e tratamentos alvo pode abrir novos caminhos para a cura e o controle de doenças complexas, marcando uma transição importante da prevenção para o tratamento.

O desenvolvimento de vacinas de segunda geração com maior estabilidade e requisitos de cadeia de frio menos rigorosos é uma prioridade, especialmente para países em desenvolvimento. A criação de vacinas que podem ser armazenadas em temperaturas mais elevadas ou liofilizadas, permitindo um transporte e distribuição mais fáceis, pode melhorar drasticamente o acesso global e a cobertura vacinal em regiões remotas ou com infraestrutura limitada, reduzindo os desafios logísticos.

A inovação na administração de vacinas também está no horizonte, com o desenvolvimento de vacinas transdérmicas (via adesivo), microneedles (microagulhas) ou vacinas em pílulas orais. Essas abordagens podem tornar a vacinação menos invasiva, mais acessível e potencialmente autoadministrável, superando barreiras como o medo de agulhas e a necessidade de profissionais de saúde treinados. A simplificação da administração pode levar a um aumento significativo nas taxas de adesão à vacinação.

A convergência de biotecnologia, nanotecnologia e bioinformática continuará a impulsionar a inovação em vacinologia. Desde a criação de nanopartículas para entrega precisa de antígenos até a modelagem computacional de interações patógeno-hospedeiro, essas disciplinas estão fornecendo ferramentas sem precedentes para projetar vacinas mais seguras, eficazes e acessíveis. O futuro da vacinologia promete um arsenal ainda mais robusto para proteger e melhorar a saúde humana em escala global.

• O futuro do desenvolvimento de vacinas inclui o foco em vacinas universais para múltiplas cepas e famílias de patógenos, prometendo proteção mais abrangente e menos dependente de variantes específicas.
• A integração de Inteligência Artificial (IA) e Machine Learning no design de antígenos e na otimização de formulações irá acelerar o processo de pesquisa e desenvolvimento de novos imunizantes.
• Pesquisas em vacinas que induzem imunidade mucosal, administradas por vias como a nasal ou oral, visam bloquear infecções no primeiro ponto de contato, oferecendo uma linha de defesa mais robusta.
• A expansão das vacinas terapêuticas para combater o câncer e doenças infecciosas crônicas como HIV e hepatite B é uma área de grande potencial, buscando curar ou controlar condições estabelecidas.
• Desenvolvimento de vacinas mais estáveis que exigem menos refrigeração, facilitando a distribuição global e o acesso em regiões com infraestrutura de saúde limitada, garantindo a chegada a populações vulneráveis.
• Inovações nas vias de administração, como adesivos de microagulhas e vacinas orais, prometem tornar a vacinação mais fácil, menos invasiva e potencialmente autoadministrável, superando barreiras logísticas e de aceitação.

Bibliografia

• Plotkin, Stanley A., et al. “Vaccines.” Elsevier, 7th Edition, 2018.
• Orenstein, Walter A., et al. “The Global Eradication of Smallpox: An Overview of the Campaign and Its Legacy.” Public Health Reports, Vol. 129, No. 2, March-April 2014, pp. 116-121.
• Rappuoli, Rino, et al. “Reverse Vaccinology 2.0: Human Immunology and the Paradigm of Vaccine Discovery.” Current Opinion in Immunology, Vol. 65, April 2020, pp. 31-37.
• Corey, Lawrence, et al. “COVID-19 Vaccines and Therapeutics: A Primer for Clinicians.” JAMA, Vol. 326, No. 22, December 2021, pp. 2315-2325.
• Andre, Francis E., et al. “Vaccine Adverse Events: Recent Trends and Future Prospects.” Vaccine, Vol. 21, Issues 9-10, February 2003, pp. 1045-1051.
• Poland, Gregory A., et al. “The Challenge of Vaccine Hesitancy.” Mayo Clinic Proceedings, Vol. 91, No. 11, November 2016, pp. 1564-1574.
• Kwong, Jeffrey C., et al. “Vaccine Research and Development: An Overview of the Landscape.” BMJ, Vol. 367, October 2019, l5478.
• Ledgerwood, Julie E., et al. “Accelerated Clinical Development of Ebola Vaccines.” New England Journal of Medicine, Vol. 376, No. 11, March 2017, pp. 1074-1077.
• Gardner, Thomas J., et al. “Vaccine Manufacturing: Current State and Future Perspectives.” Drug Discovery Today, Vol. 26, No. 4, April 2021, pp. 835-842.
• Dolgin, Elie. “The mRNA vaccine revolution.” Nature, Vol. 589, January 2021, pp. 182-183.
• Schuchat, Anne. “Public health response to the 2009 H1N1 pandemic: a retrospective review.” Clinical Infectious Diseases, Vol. 59, No. 6, September 2014, pp. 879-886.
• Burkholder, Bruce, et al. “DNA Vaccines: Progress and Challenges.” Vaccine, Vol. 20, Issue 19-20, July 2002, pp. 2623-2633.
• WHO, Gavi, UNICEF. “Immunization Agenda 2030: A Global Strategy to Leave No One Behind.” 2020.