Displasia esquelética: o que é, sintomas, causas e tratamentos

O que exatamente define uma displasia esquelética?

A displasia esquelética representa um grupo heterogêneo de condições genéticas raras que afetam o desenvolvimento normal dos ossos e da cartilagem, resultando em uma ampla gama de anormalidades estruturais e funcionais. Essas condições podem manifestar-se com diferentes graus de severidade, desde formas leves que causam apenas baixa estatura ou deformidades ósseas discretas, até condições graves que são letais no período perinatal. A principal característica subjacente é uma anomalia intrínseca na formação, crescimento ou remodelação do esqueleto, distinguindo-as de deformidades adquiridas ou nutricionais.

A patogênese dessas displasias reside em mutações genéticas que afetam proteínas cruciais envolvidas na organogênese esquelética e na homeostase do tecido ósseo. Essas proteínas incluem componentes da matriz extracelular, enzimas reguladoras, fatores de transcrição e receptores de membrana, todos indispensáveis para o processo complexo de ossificação endocondral e intramembranosa. O resultado é um esqueleto que não se forma ou cresce de maneira apropriada, levando a proporções corporais atípicas e fragilidade óssea.

Historicamente, o termo “nanismo” era frequentemente utilizado para descrever a baixa estatura associada a muitas displasias esqueléticas, mas a comunidade médica prefere agora a terminologia mais precisa de displasia esquelética, que reflete a complexidade subjacente da condição óssea. Existem mais de 450 tipos diferentes de displasias esqueléticas catalogadas, cada uma com suas próprias características clínicas, radiológicas e genéticas. A classificação dessas condições é um campo de pesquisa ativa, com atualizações periódicas da Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas.

A prevalência combinada de todas as displasias esqueléticas é estimada em cerca de 1 em cada 4.000 a 5.000 nascidos vivos, tornando-as coletivamente um grupo significativo de doenças raras. Individualmente, muitas são extremamente raras, com incidências de 1 em 100.000 nascimentos ou menos. A acondroplasia, por exemplo, é a displasia esquelética mais comum, com uma incidência de aproximadamente 1 em 25.000 nascimentos, enquanto outras como a displasia tanatofórica são muito menos frequentes, mas com prognóstico mais sombrio.

A identificação precisa do tipo de displasia esquelética é fundamental para o manejo clínico, o aconselhamento genético e a determinação do prognóstico. Essa identificação geralmente envolve uma combinação de avaliação clínica detalhada, análise radiológica abrangente e, cada vez mais, testes genéticos avançados. A natureza sistêmica das displasias significa que múltiplos sistemas corporais podem ser afetados, exigindo uma abordagem de cuidado multidisciplinar e holística para os indivíduos.

Os avanços recentes na genômica têm transformado profundamente a compreensão das displasias esqueléticas, permitindo a identificação de novos genes causadores e a elucidação das vias moleculares envolvidas. Essa compreensão aprimorada abre caminhos para o desenvolvimento de terapias-alvo, embora a maioria dos tratamentos atuais se concentre no manejo dos sintomas e na melhora da qualidade de vida. A pesquisa continua a desvendar os mistérios dessas condições complexas, oferecendo esperança para futuras intervenções.

É essencial que as famílias recebam informações precisas e compreensíveis sobre a condição de seus filhos, permitindo que tomem decisões informadas sobre o manejo e o planejamento familiar. O suporte contínuo de equipes médicas especializadas, associações de pacientes e grupos de apoio desempenha um papel inestimável na jornada de indivíduos afetados por displasias esqueléticas, promovendo uma melhor adaptação e bem-estar geral.

Como as displasias esqueléticas afetam o crescimento e desenvolvimento ósseo?

O impacto das displasias esqueléticas no crescimento e desenvolvimento ósseo é profundo e multifacetado, refletindo a interrupção de processos biológicos finamente orquestrados desde a embriogênese. A maioria das displasias esqueléticas afeta primariamente a ossificação endocondral, o processo pelo qual a cartilagem é progressivamente substituída por osso, que é crucial para o crescimento longitudinal dos ossos longos e para a formação das vértebras e da base do crânio. Essa disfunção leva à baixa estatura desproporcional, que é uma característica marcante de muitas dessas condições.

As placas epifisárias, também conhecidas como placas de crescimento, são as estruturas mais diretamente afetadas na ossificação endocondral. Nestas regiões, os condrócitos (células da cartilagem) proliferam, hipertrofiam e secretam uma matriz que é posteriormente mineralizada e substituída por osso. Em displasias como a acondroplasia, mutações no gene FGFR3 (receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos) levam a um sinal inibitório excessivo sobre a proliferação e diferenciação dos condrócitos, resultando em placas de crescimento desorganizadas e um crescimento ósseo significativamente reduzido.

Além da ossificação endocondral, algumas displasias esqueléticas também podem afetar a ossificação intramembranosa, o processo pelo qual osso é formado diretamente a partir do tecido mesenquimal, sem um modelo cartilaginoso. Este processo é responsável pela formação dos ossos planos do crânio e da clavícula. Distúrbios na ossificação intramembranosa podem levar a anormalidades craniofaciais, como frontal proeminente ou hipoplasia da face média, observadas em condições como a disostose cleidocraniana, onde o gene RUNX2 está mutado, afetando a diferenciação osteoblástica.

A qualidade do osso formado também é frequentemente comprometida. Em condições como a osteogênese imperfeita (OI), as mutações afetam genes (principalmente COL1A1 e COL1A2) que codificam o colágeno tipo I, a principal proteína estrutural do osso. Isso resulta em um osso com densidade mineral reduzida e uma arquitetura desorganizada, levando à extrema fragilidade e propensão a fraturas recorrentes, mesmo com traumas mínimos. A matriz óssea, portanto, não possui a resistência e a elasticidade necessárias para suportar as cargas mecânicas diárias.

As deformidades ósseas são outra consequência direta do crescimento e desenvolvimento anormais. Ossos longos podem ser encurtados, arqueados ou angulados, afetando a mobilidade e a função. A coluna vertebral também é comumente afetada, com escoliose, cifose ou lordose acentuada, que podem levar a compressão de nervos ou problemas respiratórios. A gravidade e o padrão das deformidades variam imensamente entre os diferentes tipos de displasia, refletindo a especificidade da via molecular afetada.

O desenvolvimento das articulações também é frequentemente alterado, resultando em mobilidade articular limitada (contraturas) ou, em alguns casos, hipermobilidade e instabilidade. A formação inadequada das epífises e metáfises ósseas leva a uma incompatibilidade articular, predispondo à osteoartrite precoce e dor crônica. O manejo dessas complicações articulares muitas vezes requer intervenções ortopédicas e terapia de reabilitação.

Em muitos casos, o impacto vai além do esqueleto, afetando o desenvolvimento de órgãos adjacentes devido ao espaço restrito ou à má formação das estruturas de suporte. Por exemplo, a hipoplasia torácica grave em algumas displasias pode levar a insuficiência respiratória grave no período neonatal, enquanto o estreitamento do forame magno pode causar compressão da medula espinhal. A compreensão detalhada desses mecanismos é essencial para uma abordagem clínica eficaz.

Quais são os principais tipos de displasias esqueléticas reconhecidas atualmente?

A classificação das displasias esqueléticas é um campo em constante evolução, impulsionado pelos avanços na genética molecular e na radiologia. Atualmente, a Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas (ISDS) publica periodicamente uma Nosologia de Displasias Esqueléticas, que é a referência padrão global. Esta nosologia organiza as displasias em grupos com base em características clínicas, radiológicas e, crescentemente, no gene causal identificado e na via molecular afetada.

A versão mais recente da nosologia lista mais de 450 condições distintas, agrupadas em mais de 40 categorias principais. Um dos grupos mais conhecidos é o das displasias fibrocondrogênicas, que inclui a acondroplasia, hipocondroplasia e displasia tanatofórica. Todas estas condições são causadas por mutações no gene FGFR3, que desempenha um papel crucial na regulação do crescimento dos condrócitos. A acondroplasia é notável pela sua prevalência relativa e por causar uma forma de nanismo desproporcional com encurtamento rizomélico dos membros (segmento proximal), e uma face média hipoplásica.

Outro grupo importante são as displasias da matriz de colágeno, que englobam a osteogênese imperfeita (OI), também conhecida como doença dos ossos de cristal. Esta condição é primariamente causada por mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2, que codificam as cadeias alfa do colágeno tipo I, a proteína mais abundante no osso. A OI é caracterizada por fragilidade óssea extrema, esclera azulada, perda auditiva e dentinogênese imperfeita, com variabilidade na severidade clínica que vai desde formas letais a muito leves.

Existem também as espondilodisplasias, que afetam principalmente a coluna vertebral e as epífises dos ossos longos. A displasia espondiloepifisária congênita (SEDC) é um exemplo, frequentemente causada por mutações no gene COL2A1, que codifica o colágeno tipo II, um componente essencial da cartilagem hialina. Esta condição leva a um tronco curto, deformidades vertebrais e displasia articular, com mobilidade reduzida e propensão à osteoartrite precoce.

As displasias ósseas de densidade anormal formam outro grupo, incluindo condições onde a densidade óssea está significativamente aumentada (osteopetrose) ou diminuída (hipofosfatasia). A osteopetrose, por exemplo, é causada por uma disfunção dos osteoclastos, as células responsáveis pela reabsorção óssea, levando a ossos excessivamente densos, mas frágeis, e a problemas como compressão nervosa e anemia. A gravidade dos sintomas e o prognóstico são altamente variáveis.

A tabela a seguir apresenta alguns dos principais tipos de displasias esqueléticas, seus genes associados e características marcantes, ilustrando a diversidade dessas condições.

A constante descoberta de novos genes e a redefinição de grupos sindrômicos continuam a aprimorar nossa capacidade de diagnosticar e entender essas condições complexas. A Nosologia de Displasias Esqueléticas serve como um guia inestimável para médicos e pesquisadores, facilitando a comunicação e a colaboração no campo.

A compreensão aprofundada de cada tipo de displasia é fundamental para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais direcionadas. A pesquisa sobre a fisiopatologia de cada subtipo específico continua a fornecer insights valiosos sobre os mecanismos subjacentes da formação e manutenção óssea.

De que forma as mutações genéticas provocam as displasias esqueléticas?

As displasias esqueléticas são, em sua grande maioria, de origem genética, com mutações em genes específicos sendo a causa subjacente. Essas mutações alteram a estrutura ou função de proteínas cruciais envolvidas no complexo processo de formação e remodelação dos ossos e da cartilagem. A forma como uma mutação genética provoca a displasia depende do gene afetado, do tipo de mutação e da função normal da proteína que o gene codifica, resultando em uma ampla variedade de fenótipos clínicos.

A maioria das displasias esqueléticas segue padrões de herança Mendelianos, sendo as mais comuns a autossômica dominante e a autossômica recessiva. Em mutações autossômicas dominantes, apenas uma cópia alterada do gene é suficiente para causar a doença, como visto na acondroplasia (mutação no gene FGFR3). Nesses casos, a mutação frequentemente resulta em um ganho de função, onde a proteína age de maneira hiperativa ou com uma nova função deletéria, ou em um efeito dominante negativo, onde a proteína mutada interfere na função da proteína normal.

Mutações autossômicas recessivas, por outro lado, exigem que ambas as cópias do gene (uma herdada de cada pai) estejam alteradas para que a doença se manifeste. Exemplos incluem a displasia diastrófica (gene SLC26A2) e muitas formas de osteopetrose. Nestes casos, a mutação geralmente leva a uma perda de função da proteína, resultando na sua ausência ou inatividade, o que impede que o processo biológico dependente dessa proteína ocorra adequadamente. A diversidade de genes envolvidos é surpreendente.

Algumas displasias esqueléticas também podem ser resultado de mutações espontâneas (de novo), que ocorrem pela primeira vez no indivíduo afetado e não são herdadas dos pais. A acondroplasia é um exemplo clássico, com a maioria dos casos (cerca de 80%) surgindo de mutações de novo no gene FGFR3. Essas mutações podem surgir durante a formação dos gametas (óvulo ou espermatozoide) ou nas primeiras divisões celulares após a fertilização, e seu risco aumenta com a idade paterna avançada.

Os genes envolvidos nas displasias esqueléticas codificam uma vasta gama de proteínas com funções diversas. Eles podem ser proteínas da matriz extracelular, como o colágeno (em osteogênese imperfeita, COL1A1/2; em displasia espondiloepifisária, COL2A1), proteoglicanos ou glicoproteínas, que são componentes estruturais essenciais dos ossos e da cartilagem. Mutações nesses genes levam a uma matriz com propriedades mecânicas deficientes, resultando em fragilidade, deformidades ou crescimento anormal.

Outros genes codificam enzimas ou transportadores envolvidos no metabolismo ósseo e cartilaginoso. Por exemplo, a hipofosfatasia é causada por mutações no gene ALPL, que codifica a fosfatase alcalina não específica de tecido, uma enzima crucial para a mineralização óssea. Sua deficiência leva ao acúmulo de pirofosfato, um inibidor da mineralização, resultando em raquitismo e osteomalácia. A compreensão dessas vias é fundamental.

A lista a seguir demonstra algumas das classes de genes e proteínas envolvidas na patogênese das displasias esqueléticas, mostrando a ampla gama de mecanismos moleculares.

• Genes que codificam componentes da matriz extracelular: como diferentes tipos de colágeno (I, II, X, XI), proteoglicanos (agrecano) e glicoproteínas (COMP).
• Genes que codificam receptores de superfície celular e vias de sinalização: incluindo receptores de fatores de crescimento (FGFR3), que regulam a proliferação e diferenciação celular.
• Genes que codificam enzimas e proteínas metabólicas: envolvidas na síntese ou degradação de moléculas importantes para a formação óssea (ex: fosfatase alcalina).
• Genes que codificam fatores de transcrição: proteínas que controlam a expressão de outros genes importantes para o desenvolvimento esquelético (ex: SOX9, RUNX2).
• Genes que codificam canais iônicos: como TRPV4, envolvidos no transporte de íons e na homeostase celular em condrócitos.

A precisão diagnóstica proporcionada pela identificação do gene mutado é crucial não só para o aconselhamento genético, mas também para o desenvolvimento de terapias-alvo. Ao entender o mecanismo exato pelo qual a mutação perturba a biologia óssea, os pesquisadores podem projetar intervenções que visem corrigir a disfunção molecular, como terapias de inibição de receptores superativados ou de reposição enzimática, representando a vanguarda da medicina.

Quais são os sinais e sintomas mais comuns observados nas displasias esqueléticas?

Os sinais e sintomas das displasias esqueléticas são extraordinariamente variados, mas a baixa estatura é a manifestação mais consistente e amplamente reconhecida. No entanto, a forma dessa baixa estatura, seja proporcional ou desproporcional, e as características específicas das deformidades ósseas, ajudam a distinguir os diferentes tipos de displasia. A desproporção pode afetar os membros (encurtamento rizomélico, mesomélico ou acromélico), o tronco ou uma combinação de ambos, refletindo a área primária do defeito de crescimento.

Além da baixa estatura, as deformidades ósseas são uma característica proeminente. Isso pode incluir arqueamento ou angulação dos ossos longos, como tíbias e fêmures, que podem levar a dificuldades na marcha e problemas ortopédicos significativos. As mãos e os pés também são frequentemente afetados, apresentando dedos curtos e largos (brachidactilia) ou configurações específicas, como a “mão de tridente” na acondroplasia, onde os dedos se separam na base, ou a “mão de carona” na displasia diastrófica, que descreve a posição do polegar.

A coluna vertebral é outra área comumente afetada, com manifestações que variam de cifose (curvatura para fora da coluna superior), escoliose (curvatura lateral) ou lordose lombar acentuada (curvatura para dentro da coluna inferior). Essas curvaturas podem levar a problemas neurológicos devido à compressão da medula espinhal ou dos nervos, além de causar dor e comprometimento respiratório, especialmente se o tórax também for malformado.

As características craniofaciais são frequentemente distintivas em muitos tipos de displasia. A macrocefalia (cabeça grande) é comum na acondroplasia, muitas vezes acompanhada por uma fronte proeminente e hipoplasia da face média (face encurtada e afundada). Outras displasias podem apresentar ponte nasal deprimida, micrognatia (mandíbula pequena) ou anormalidades dentárias. Essas características faciais, embora não causem dor, podem ter um impacto psicossocial considerável.

A fragilidade óssea é um sintoma central em certas displasias, notadamente na osteogênese imperfeita. Pacientes com OI experimentam fraturas recorrentes com trauma mínimo ou mesmo espontaneamente, levando a dor crônica, deformidades progressivas e, em casos graves, incapacidade significativa. A gravidade da fragilidade óssea varia enormemente, desde alguns casos com pouquíssimas fraturas até aqueles com centenas de fraturas ao longo da vida, necessitando de múltiplas cirurgias.

Problemas nas articulações são ubíquos. Podem ocorrer tanto a hipermobilidade (articulações muito flexíveis, predispondo a luxações) quanto a rigidez articular (limitação de movimento, contraturas). A displasia da epífise leva a articulações incongruentes, aumentando o risco de osteoartrite precoce. Essa degeneração articular pode ser uma fonte significativa de dor e limitação funcional à medida que o indivíduo envelhece.

A lista a seguir resume as principais categorias de sinais e sintomas frequentemente observados:

• Alterações na estatura e proporções corporais: Baixa estatura, encurtamento de membros, desproporção tronco-membro.
• Deformidades ósseas e articulares: Arqueamento de ossos longos, escoliose, cifose, lordose, genu varo/valgo, contraturas articulares, hipermobilidade.
• Fragilidade óssea: Fraturas recorrentes com trauma mínimo.
• Características craniofaciais: Macrocefalia, fronte proeminente, hipoplasia da face média, ponte nasal deprimida.
• Problemas neurológicos: Estreitamento do forame magno, estenose espinhal (compressão medular/nervosa).
• Comprometimento respiratório: Tórax pequeno ou malformado, que pode restringir o desenvolvimento pulmonar e a função.
• Problemas dentários e auditivos: Dentinogênese imperfeita, perda auditiva.
• Dor crônica: Devido a fraturas, osteoartrite ou compressão nervosa.

A presença e a gravidade desses sintomas dependem do tipo específico de displasia e da sua progressão ao longo do tempo. Um diagnóstico precoce e uma avaliação abrangente são cruciais para o manejo adequado e para antecipar possíveis complicações.

Como as manifestações clínicas variam entre os diferentes tipos de displasia?

A variação das manifestações clínicas entre os diferentes tipos de displasia esquelética é enorme, refletindo a diversidade das vias genéticas e moleculares afetadas. Embora a baixa estatura seja um denominador comum em muitas delas, a arquitetura específica das deformidades, a presença de fragilidade óssea ou densidade aumentada, e o envolvimento de outros sistemas corporais, permitem a distinção entre as centenas de condições. Essa heterogeneidade é o que torna o diagnóstico diferencial um desafio complexo.

Consideremos a acondroplasia, a displasia esquelética mais comum, versus a displasia diastrófica. Ambas causam nanismo com membros curtos, mas a acondroplasia é caracterizada por um encurtamento rizomélico (segmento proximal dos membros, como braços e coxas), macrocefalia, e hipoplasia da face média. A displasia diastrófica, por sua vez, apresenta encurtamento mais generalizado dos membros, escoliose grave ao nascimento, e deformidades específicas das mãos e pés, como a “mão de carona” (polegar abduzido). As diferenças radiológicas também são acentuadas.

A osteogênese imperfeita (OI) exemplifica a variabilidade dentro de um único grupo de displasias. Embora todas as formas de OI envolvam fragilidade óssea devido a defeitos no colágeno tipo I, a severidade varia do tipo II, que é fatal no período perinatal devido a múltiplas fraturas e hipoplasia pulmonar grave, ao tipo I, que é a forma mais leve, com poucas fraturas, estatura quase normal e esclera azulada como uma das poucas manifestações externas. Esta gama de severidade demonstra a complexidade da doença.

A hipofosfatasia, uma condição de hipomineralização, manifesta-se com raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos, além de perda precoce de dentes decíduos. Em contraste, a osteopetrose, caracterizada por ossos excessivamente densos, mas frágeis, pode levar a compressão de nervos cranianos, anemia e suscetibilidade a infecções, devido à ocupação do espaço da medula óssea pelo osso denso. A radiografia em osteopetrose mostra ossos brancos e maciços, enquanto na hipofosfatasia, os ossos são mal mineralizados, mostrando o espectro radiológico.

O envolvimento de órgãos não esqueléticos também varia significativamente. Enquanto a acondroplasia pode levar a complicações neurológicas devido ao estreitamento do forame magno e da coluna vertebral, a osteogênese imperfeita pode ser associada a perda auditiva progressiva e, em alguns tipos, a problemas dentários. Algumas displasias, como a displasia condroectodérmica (síndrome de Ellis-van Creveld), podem apresentar anormalidades cardíacas congênitas além das características esqueléticas. A avaliação sistêmica é, portanto, crucial.

A tabela abaixo ilustra a variabilidade clínica de três displasias esqueléticas distintas, destacando como as características podem sobrepor-se em alguns aspectos e divergir drasticamente em outros, sublinhando a necessidade de uma avaliação minuciosa.

A precisão diagnóstica é vital para o aconselhamento genético e para o manejo clínico, pois as abordagens terapêuticas e o prognóstico são altamente dependentes do tipo específico de displasia. Radiografias esqueléticas completas, combinadas com testes genéticos, são ferramentas indispensáveis para navegar por essa complexidade diagnóstica.

Quais são os desafios diagnósticos enfrentados pelos médicos?

Os desafios diagnósticos nas displasias esqueléticas são significativos, decorrentes da sua raridade individual, da enorme heterogeneidade clínica e radiológica, e da necessidade de um profundo conhecimento de genética e ortopedia. Para muitos médicos generalistas, a falta de exposição a essas condições pode levar a diagnósticos tardios ou incorretos, impactando diretamente o manejo e o prognóstico dos pacientes. A complexidade é inerente a essas doenças.

Um dos principais desafios é a variabilidade fenotípica. Dois indivíduos com a mesma mutação genética podem apresentar diferentes graus de severidade da doença, e, inversamente, condições com mutações genéticas distintas podem ter fenótipos clínicos muito semelhantes (pleiotropia e heterogeneidade alélica). Isso torna a diferenciação baseada apenas na apresentação clínica extremamente difícil e, em muitos casos, impossível sem a confirmação molecular. A nuance é crucial.

A interpretação radiológica é outro ponto crítico. As radiografias esqueléticas completas são a pedra angular do diagnóstico inicial de displasias esqueléticas, revelando padrões específicos de malformações ósseas, densidade e proporções. No entanto, a análise requer olhos treinados de radiologistas e geneticistas familiarizados com as sutilezas de cada displasia. Erros na interpretação podem levar a um diagnóstico equivocado ou à perda de um diagnóstico vital.

A raridade da maioria das displasias esqueléticas significa que muitos médicos podem nunca ter encontrado um caso específico em sua prática. Essa falta de experiência direta, combinada com a vasta quantidade de informações a serem assimiladas para cada uma das mais de 450 condições, torna o reconhecimento e a suspeita clínica inicial um verdadeiro obstáculo. Frequentemente, é necessária uma consulta a centros de referência com experiência especializada.

A disponibilidade e o custo dos testes genéticos representam um desafio prático em muitas regiões. Embora os testes moleculares sejam cada vez mais acessíveis, eles ainda podem ser caros e nem sempre cobertos por planos de saúde. Além disso, a interpretação dos resultados genéticos, especialmente na detecção de variantes de significado incerto (VUS), exige experiência em genética médica para determinar sua relevância clínica. A demanda por especialistas é alta.

O momento do diagnóstico também é crucial. Muitas displasias esqueléticas têm manifestações pré-natais que podem ser detectadas por ultrassonografia, mas a interpretação dos achados pode ser ambígua, levando a ansiedade significativa para os pais. A decisão de realizar testes invasivos, como a amniocentese ou a biópsia de vilo corial, para o diagnóstico molecular pré-natal, envolve considerações éticas e emocionais complexas.

A lista a seguir destaca os principais desafios enfrentados no diagnóstico de displasias esqueléticas:

• Heterogeneidade Clínica e Genética: Um único fenótipo pode ser causado por múltiplos genes (heterogeneidade genética), e um único gene pode causar múltiplos fenótipos (pleiotropia).
• Raridade das Condições: Falta de familiaridade dos profissionais de saúde com a maioria dos tipos de displasias esqueléticas.
• Interpretação Radiológica Especializada: Requer conhecimento aprofundado de padrões específicos de malformações ósseas.
• Custo e Acessibilidade dos Testes Genéticos: Barreiras financeiras e logísticas para o acesso a painéis genéticos abrangentes ou sequenciamento de exoma/genoma.
• Variantes de Significado Incerto (VUS): Dificuldade em determinar a patogenicidade de certas alterações genéticas identificadas.
• Diagnóstico Pré-natal Ambíguo: Achados ultrassonográficos que podem não ser específicos ou definitivos.
• Sobrecarga de Informação: A constante atualização da nosologia e a descoberta de novos genes exigem educação médica continuada.

Superar esses desafios requer uma abordagem multidisciplinar, envolvendo geneticistas clínicos, radiologistas pediátricos, ortopedistas, pediatras e outros especialistas, todos trabalhando em conjunto. A colaboração e o compartilhamento de conhecimento entre centros de referência são fundamentais para melhorar as taxas de diagnóstico e, subsequentemente, o manejo dos pacientes, oferecendo uma melhor qualidade de vida.

De que maneiras a ultrassonografia pré-natal contribui para o diagnóstico?

A ultrassonografia pré-natal desempenha um papel inestimável na detecção precoce de displasias esqueléticas, frequentemente sendo a primeira modalidade a levantar a suspeita de uma anomalia óssea no feto. Essa técnica de imagem não invasiva permite a visualização do desenvolvimento esquelético fetal em tempo real, permitindo a identificação de discrepâncias de crescimento, deformidades e outras características que podem indicar uma displasia. A detecção precoce é fundamental para o planejamento.

Durante os exames ultrassonográficos de rotina, particularmente os morfológicos realizados no segundo trimestre (geralmente entre 18 e 22 semanas de gestação), o técnico e o médico procuram sinais de alerta. O encurtamento dos ossos longos (fêmur, tíbia, úmero, rádio) é um dos achados mais comuns, frequentemente quantificado e comparado com curvas de crescimento fetal. Um fêmur significativamente mais curto do que o esperado para a idade gestacional pode ser o primeiro indicativo de uma displasia esquelética.

Além do encurtamento dos ossos longos, a ultrassonografia pode revelar outras anormalidades estruturais. Isso inclui a forma e o tamanho do crânio (macrocefalia, fronte proeminente), a forma do tórax (tórax estreito ou em sino, que pode indicar hipoplasia pulmonar), e a presença de curvaturas anormais da coluna vertebral (cifose ou escoliose). A visualização detalhada das mãos e dos pés também pode revelar deformidades específicas, como o formato em tridente na acondroplasia ou o pé torto congênito.

A monitorização da densidade óssea fetal pode ser indiretamente avaliada pela ecogenicidade dos ossos, embora essa seja uma medida menos precisa e mais subjetiva. Em casos de osteogênese imperfeita grave, por exemplo, os ossos podem parecer hipoecogênicos e apresentar múltiplas fraturas visíveis, muitas vezes com calos ósseos já formados no útero, indicando eventos de cicatrização de fraturas antigas. A presença de hidropsia fetal ou polidrâmnio também pode ser um sinal de alerta.

A precisão da ultrassonografia, contudo, é limitada pela severidade da displasia e pela experiência do ultrassonografista. Displasias leves podem não ser detectadas até o terceiro trimestre ou mesmo após o nascimento, quando as anomalias se tornam mais evidentes. Em contrapartida, displasias graves, como a displasia tanatofórica ou as formas perinatais letais de osteogênese imperfeita, são frequentemente diagnosticadas com alta acurácia ainda no segundo trimestre, permitindo o aconselhamento adequado dos pais.

Após a suspeita inicial, a ultrassonografia pré-natal pode ser complementada com exames de ressonância magnética fetal (RMf), que oferecem uma resolução de tecidos moles superior e podem delinear melhor as estruturas ósseas e suas relações com órgãos adjacentes, especialmente o sistema nervoso central. A RMf pode fornecer informações adicionais sobre o estreitamento do forame magno ou a compressão da medula espinhal, auxiliando na avaliação prognóstica.

A identificação de uma displasia esquelética via ultrassonografia pré-natal abre caminho para o aconselhamento genético e a possibilidade de diagnóstico molecular pré-natal através de amniocentese ou biópsia de vilo corial. A confirmação genética permite uma previsão mais precisa do prognóstico e do risco de recorrência em futuras gestações, capacitando os pais a tomarem decisões informadas sobre o manejo da gravidez e o planejamento do parto.

Qual o papel dos exames de imagem, como o raio-X, na identificação?

Os exames de imagem desempenham um papel absolutamente central no diagnóstico e na classificação das displasias esqueléticas, sendo o raio-X esquelético completo a modalidade mais fundamental e amplamente utilizada. Enquanto a ultrassonografia pré-natal pode levantar a suspeita, o raio-X pós-natal fornece a visualização detalhada das características ósseas, permitindo a identificação de padrões específicos de deformidades, densidade óssea e arquitetura que são diagnósticos para muitos tipos.

A radiografia esquelética completa envolve a obtenção de imagens de todos os principais segmentos ósseos do corpo, incluindo crânio, coluna vertebral (cervical, torácica, lombar), tórax, pelve e membros superiores e inferiores. A análise dessas imagens permite a avaliação das proporções corporais, do comprimento e da forma dos ossos longos, da configuração das epífises e metáfises, da mineralização óssea e da presença de fraturas ou calos ósseos. Cada displasia esquelética tem uma assinatura radiológica característica.

Por exemplo, na acondroplasia, as radiografias revelam encurtamento rizomélico dos ossos longos, metáfises alargadas e em forma de taça, forame magno estreito, e corpo vertebral de formato ovalado com pedículos curtos. Na osteogênese imperfeita, as imagens mostram ossos osteopênicos (baixa densidade), corticais finas, deformidades por fraturas antigas e calos exuberantes, além de vértebras em forma de peixe devido a compressão biconvexa.

A tomografia computadorizada (TC) é particularmente útil para a avaliação tridimensional de estruturas ósseas complexas, como o crânio e a coluna vertebral. É indispensável para avaliar o estreitamento do forame magno na acondroplasia, a estenose espinhal em diferentes displasias, ou anomalias vertebrais intrincadas. A TC também pode ser usada para o planejamento pré-cirúrgico de correções de deformidades ósseas, fornecendo detalhes precisos sobre a anatomia e relações espaciais.

A ressonância magnética (RM), embora não seja a primeira escolha para a avaliação óssea em si, é superior na visualização de tecidos moles e pode complementar o raio-X e a TC. A RM é crucial para avaliar o envolvimento neurológico, como a compressão da medula espinhal por estenose do canal vertebral, hidrocefalia, ou outras anomalias cerebrais que podem acompanhar certas displasias. A RM também pode ser usada para avaliar a cartilagem articular e a integridade dos ligamentos, que são frequentemente afetados.

A tabela a seguir detalha o papel de diferentes modalidades de imagem no diagnóstico e avaliação das displasias esqueléticas.

A combinação judiciosa dessas modalidades de imagem, guiada pela suspeita clínica e pelos achados iniciais, é essencial para um diagnóstico preciso e para o planejamento do manejo. A expertise do radiologista é fundamental para reconhecer os padrões sutis que distinguem uma displasia da outra, fornecendo informações inestimáveis para a equipe médica.

Como a genética molecular revolucionou o diagnóstico das displasias esqueléticas?

A genética molecular revolucionou o diagnóstico das displasias esqueléticas, transformando-o de um processo primariamente clínico e radiológico para um diagnóstico de precisão baseado na identificação do gene causador e da mutação específica. Antes dos avanços moleculares, muitas displasias eram diagnosticadas apenas post-mortem ou ficavam como “não classificadas” devido à sobreposição fenotípica e à ausência de marcadores distintivos. Agora, a genômica oferece uma clareza sem precedentes.

A principal contribuição da genética molecular é a capacidade de fornecer um diagnóstico definitivo, que é crucial para o aconselhamento genético preciso, a previsão do prognóstico e a exploração de terapias-alvo. A identificação do gene mutado permite confirmar o diagnóstico clínico, diferenciar entre condições fenotipicamente semelhantes e identificar portadores assintomáticos ou formas mais leves da doença dentro da mesma família. Essa precisão diagnóstica tem implicações diretas para o manejo clínico personalizado.

As técnicas de sequenciamento de nova geração (NGS), como o sequenciamento de painel de genes, o sequenciamento de exoma completo (WES) e o sequenciamento de genoma completo (WGS), têm sido particularmente transformadoras. Painéis de genes específicos para displasias esqueléticas permitem a análise simultânea de dezenas a centenas de genes conhecidos por estarem associados a essas condições, aumentando significativamente a taxa de sucesso diagnóstico em comparação com o sequenciamento gene a gene.

O sequenciamento de exoma completo (WES) tem se tornado a abordagem preferencial para casos complexos ou atípicos, onde a apresentação clínica não se encaixa claramente em um diagnóstico conhecido ou quando os painéis de genes são negativos. O WES sequencia todas as regiões codificantes do genoma, permitindo a descoberta de novas mutações em genes já conhecidos ou a identificação de novos genes causadores, que não estavam incluídos em painéis predefinidos. O poder de descoberta é imenso.

A capacidade de realizar o diagnóstico molecular pré-natal é outro avanço revolucionário. Em casais com histórico de displasia esquelética ou em gestações com achados ultrassonográficos preocupantes, a análise de DNA fetal obtido por biópsia de vilo corial ou amniocentese permite a detecção precoce da mutação. Isso oferece aos pais a oportunidade de tomar decisões informadas sobre a gravidez, incluindo a preparação para o nascimento de uma criança com necessidades especiais ou, em casos graves, a opção de interrupção da gestação, seguindo a legislação local.

A genética molecular também tem permitido a reclassificação de displasias previamente consideradas entidades separadas, agrupando-as sob o mesmo guarda-chuva genético, ou, inversamente, dividindo condições aparentemente homogêneas em subtipos geneticamente distintos. Isso tem refinado a Nosologia de Displasias Esqueléticas, tornando-a mais biologicamente precisa e clinicamente relevante. A base da classificação agora é molecular.

A lista abaixo ilustra os principais impactos da genética molecular no diagnóstico das displasias esqueléticas:

• Diagnóstico definitivo e preciso: Substituição de diagnósticos sindrômicos por genéticos.
• Aconselhamento genético aprimorado: Determinação precisa do risco de recorrência e identificação de portadores.
• Previsão de prognóstico: Correlação genótipo-fenótipo para antecipar a evolução da doença.
• Identificação de novas doenças e genes: Expansão do conhecimento sobre a fisiopatologia óssea.
• Reclassificação de condições: Aperfeiçoamento da nosologia das displasias esqueléticas.
• Diagnóstico pré-natal e pré-implantacional: Capacidade de identificar mutações no feto ou embrião.
• Guia para terapias-alvo: Conhecimento molecular como base para o desenvolvimento de tratamentos específicos.

O impacto da genética molecular continua a crescer, com a promessa de um futuro onde a grande maioria das displasias esqueléticas terá uma base genética identificada, pavimentando o caminho para intervenções terapêuticas mais eficazes e uma melhor qualidade de vida para os indivíduos afetados.

Existem tratamentos curativos para as displasias esqueléticas?

Atualmente, a maioria das displasias esqueléticas não possui um tratamento curativo no sentido de reverter completamente a condição genética subjacente ou restaurar a função óssea e cartilaginosa ao normal. As terapias existentes concentram-se principalmente no manejo dos sintomas, na prevenção de complicações, na melhoria da função física e na otimização da qualidade de vida dos indivíduos afetados. No entanto, a pesquisa em terapias-alvo e genéticas está avançando rapidamente, oferecendo esperança para o futuro de intervenções mais curativas.

O manejo das displasias esqueléticas é tipicamente multidisciplinar, envolvendo ortopedistas, geneticistas, pediatras, neurologistas, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, pneumologistas e outros especialistas, dependendo das manifestações específicas de cada paciente. As intervenções são altamente personalizadas, adaptadas à gravidade da condição, ao tipo de displasia e às necessidades individuais do paciente em diferentes estágios da vida. O suporte contínuo é fundamental.

As abordagens terapêuticas mais comuns incluem intervenções cirúrgicas para corrigir deformidades ósseas, aliviar a compressão nervosa e melhorar a função. Exemplos incluem cirurgias para alongamento de membros, correção de escoliose ou cifose, descompressão do forame magno e osteotomias para alinhar os membros. Embora essas cirurgias possam ser extensas e múltiplas ao longo da vida, elas são essenciais para melhorar a mobilidade, reduzir a dor e prevenir complicações graves.

A reabilitação física e ocupacional é um pilar do manejo. A fisioterapia visa melhorar a força muscular, a amplitude de movimento articular, o equilíbrio e a marcha. A terapia ocupacional ajuda os indivíduos a desenvolver estratégias e usar equipamentos adaptativos para realizar as atividades da vida diária de forma mais independente. O objetivo é maximizar a função e a autonomia do paciente, minimizando o impacto das limitações físicas na vida cotidiana e promovendo a inclusão social.

O manejo da dor crônica, frequentemente associada a fraturas recorrentes, osteoartrite ou compressão nervosa, é uma parte importante do cuidado. Isso pode envolver o uso de analgésicos, anti-inflamatórios e outras terapias não farmacológicas. Em algumas displasias, como a osteogênese imperfeita, medicamentos específicos como os bisfosfonatos são usados para aumentar a densidade óssea e reduzir a taxa de fraturas, embora não curem a condição subjacente, eles melhoram a qualidade óssea.

Para a acondroplasia, um tratamento relativamente novo é o uso de vosoritide (Voxzogo), um análogo de um peptídeo natriurético tipo C, que age contrariando o efeito inibitório do FGFR3 hiperativo. Este medicamento demonstrou aumentar a velocidade de crescimento em crianças com acondroplasia, mas não “cura” a condição, pois não corrige a mutação genética, e seu impacto a longo prazo ainda está sendo estudado. É um exemplo de terapia modificadora da doença.

A pesquisa em terapias genéticas e terapias baseadas em RNA para displasias esqueléticas está em estágios iniciais, mas é promissora. Técnicas como a edição genética (CRISPR/Cas9) ou a terapia de reposição gênica visam corrigir a mutação no DNA ou introduzir uma cópia funcional do gene, respectivamente. Embora ainda experimentais e com muitos desafios a serem superados (como a entrega eficiente aos condrócitos e osteoblastos), essas abordagens representam a maior esperança para o desenvolvimento de tratamentos verdadeiramente curativos no futuro.

Quais são as principais abordagens cirúrgicas utilizadas no manejo?

As abordagens cirúrgicas são frequentemente indispensáveis no manejo das displasias esqueléticas, com o objetivo de corrigir deformidades, aliviar compressões nervosas, melhorar a função e reduzir a dor. A escolha da cirurgia depende do tipo específico de displasia, da idade do paciente, da localização e severidade da deformidade, e das complicações associadas. Estas intervenções são complexas e exigem uma equipe cirúrgica experiente em ortopedia pediátrica e neurocirurgia.

Uma das cirurgias mais conhecidas é o alongamento de membros (ou osteogênese de distração), comumente realizado em pacientes com acondroplasia e outras displasias que causam nanismo desproporcional severo. Este procedimento envolve a osteotomia (corte) do osso, seguida pela aplicação de um fixador externo que gradualmente separa os segmentos ósseos, estimulando a formação de novo osso entre as lacunas. É um processo demorado e doloroso, mas pode adicionar vários centímetros à altura, melhorando a mobilidade e a proporção corporal.

A correção de deformidades angulares dos membros, como o genu varo (pernas arqueadas) ou genu valgo (joelhos para dentro), é outra cirurgia comum. Essas deformidades podem causar dor, instabilidade articular e acelerar a osteoartrite. A osteotomia de alinhamento envolve o corte do osso para realinhar o membro, seguida pela fixação interna (placas e parafusos) ou externa. Essas cirurgias são cruciais para restaurar a biomecânica normal das articulações e prevenir danos a longo prazo, contribuindo para a capacidade de deambulação.

Para problemas na coluna vertebral, a cirurgia de fusão espinhal é frequentemente necessária para corrigir escoliose e cifose graves, que podem progredir e levar a comprometimento respiratório ou neurológico. Este procedimento envolve a fusão de vértebras adjacentes com hastes, parafusos e enxertos ósseos para estabilizar a coluna. A descompressão do forame magno e do canal espinhal também são cirurgias vitais em displasias como a acondroplasia, onde o estreitamento pode causar compressão da medula espinhal e do tronco cerebral, levando a problemas neurológicos graves.

Em casos de fragilidade óssea severa, como na osteogênese imperfeita, procedimentos como a rodding intramedular são realizados. Isso envolve a inserção de hastes de metal dentro dos ossos longos (fêmur, tíbia, úmero) para fornecer suporte interno, prevenir fraturas e corrigir deformidades existentes. As hastes podem ser telescopáveis em crianças, crescendo com o osso, reduzindo a necessidade de múltiplas cirurgias futuras para substituição. Essa intervenção é essencial para a mobilidade.

A tabela abaixo resume as principais indicações e objetivos das cirurgias ortopédicas em pacientes com displasias esqueléticas.

As decisões sobre as intervenções cirúrgicas são tomadas cuidadosamente, considerando os riscos e benefícios potenciais, bem como o impacto na qualidade de vida do paciente. A reabilitação pós-cirúrgica intensiva é crucial para otimizar os resultados e permitir que o paciente recupere a função, enfrentando um longo período de recuperação.

Como a fisioterapia e a reabilitação auxiliam pacientes com displasia esquelética?

A fisioterapia e a reabilitação constituem um componente essencial e contínuo do manejo de pacientes com displasias esqueléticas, independentemente da idade ou do tipo específico da condição. O objetivo principal é otimizar a função física, maximizar a independência, melhorar a mobilidade, aliviar a dor e prevenir o agravamento de deformidades. As intervenções são altamente personalizadas, adaptadas às necessidades funcionais individuais e aos desafios únicos apresentados por cada displasia. O suporte é contínuo e vital.

Para crianças, a fisioterapia começa precocemente, focando no desenvolvimento das habilidades motoras grossas, como sentar, engatinhar e andar, que podem ser atrasadas devido às proporções corporais alteradas, fraqueza muscular ou instabilidade articular. Os terapeutas trabalham para fortalecer os músculos do tronco, melhorar o equilíbrio e a coordenação, e ensinar padrões de movimento compensatórios seguros. A intervenção precoce pode minimizar o impacto das limitações e promover um desenvolvimento motor mais eficiente.

Em pacientes com fragilidade óssea, como na osteogênese imperfeita, a fisioterapia é adaptada para ser gentil e segura, focando no fortalecimento muscular para proteger os ossos frágeis e na melhoria da densidade óssea através de exercícios de carga de peso apropriados. Os terapeutas ensinam aos pacientes e cuidadores técnicas de manuseio seguras para prevenir fraturas, bem como estratégias para a mobilidade e o posicionamento que minimizem o risco. A segurança é a prioridade máxima.

Para aqueles com deformidades dos membros ou instabilidade articular, a fisioterapia pode ajudar a manter a amplitude de movimento, prevenir contraturas e fortalecer os músculos ao redor das articulações para fornecer suporte. Após cirurgias ortopédicas, como alongamento de membros ou correção de escoliose, a reabilitação pós-operatória é intensiva e prolongada. Envolve exercícios de alongamento, fortalecimento, ganho de amplitude de movimento e treinamento de marcha para otimizar os resultados cirúrgicos e acelerar a recuperação funcional.

A terapia ocupacional complementa a fisioterapia, focando na adaptação do ambiente e no ensino de estratégias para facilitar as atividades da vida diária (AVDs). Isso pode incluir a modificação de utensílios, roupas e equipamentos domésticos, bem como a recomendação de dispositivos assistivos como cadeiras de rodas, andadores, órteses e adaptadores de alcance. O objetivo é aumentar a independência do paciente em tarefas como vestir-se, comer, cuidar da higiene pessoal e participar de atividades escolares e recreativas.

A tabela abaixo resume os principais objetivos e intervenções da fisioterapia e reabilitação em pacientes com displasias esqueléticas.

A colaboração entre a equipe de reabilitação, os médicos e a família é fundamental para estabelecer metas realistas e promover um ambiente de apoio. O envolvimento dos pais e cuidadores no programa de exercícios em casa é crucial para o sucesso a longo prazo, garantindo a continuidade do tratamento e maximizando o potencial do paciente.

Que medicamentos são empregados no tratamento de condições específicas, como a osteogênese imperfeita?

Embora a maioria das displasias esqueléticas não tenha um tratamento medicamentoso curativo, a farmacoterapia desempenha um papel crucial no manejo de condições específicas, visando mitigar sintomas, prevenir complicações e melhorar a qualidade de vida. O exemplo mais notável é o uso de medicamentos para a osteogênese imperfeita (OI), onde a fragilidade óssea é a principal preocupação. Esses medicamentos são selecionados com base na fisiopatologia particular de cada doença e na resposta individual do paciente.

Para a osteogênese imperfeita, os bisfosfonatos são a classe de medicamentos mais amplamente utilizada. Eles atuam inibindo a atividade dos osteoclastos, as células responsáveis pela reabsorção óssea, o que leva a um aumento da densidade mineral óssea e uma redução significativa na taxa de fraturas. Administrados por via intravenosa (pamidronato, zoledronato) ou oral (alendronato), os bisfosfonatos não corrigem o defeito genético subjacente no colágeno, mas fortalecem o osso existente e podem melhorar a mobilidade e reduzir a dor, transformando a vida de muitos pacientes com OI, apesar de não serem uma cura.

Na acondroplasia, um avanço recente foi a aprovação do vosoritide (Voxzogo), um análogo de um peptídeo natriurético tipo C (CNP). Este medicamento age diretamente na via de sinalização do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3), que está hiperativado na acondroplasia. Ao mimetizar o CNP endógeno, o vosoritide contraria a superativação do FGFR3, promovendo o crescimento ósseo nas placas de crescimento. Embora não normalize a altura, demonstrou aumentar a velocidade de crescimento em crianças e pode reduzir a necessidade de alongamento de membros ou cirurgias de descompressão. É um exemplo de terapia modificadora da doença.

Para a hipofosfatasia, uma condição rara causada pela deficiência da enzima fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP), o tratamento mais inovador é a terapia de reposição enzimática com asfotase alfa (Strensiq). Este medicamento substitui a enzima ausente ou disfuncional, permitindo a mineralização óssea adequada e a prevenção de complicações sistêmicas, como o raquitismo e problemas respiratórios. A asfotase alfa representou uma mudança de paradigma no tratamento da hipofosfatasia, especialmente em suas formas mais graves, melhorando drasticamente a sobrevida e a qualidade de vida.

Em outras displasias, o manejo medicamentoso é mais focado em sintomas secundários. Por exemplo, analgésicos e anti-inflamatórios são usados para controlar a dor crônica associada a deformidades, fraturas ou osteoartrite. Suplementos de cálcio e vitamina D podem ser prescritos para otimizar a saúde óssea geral, embora não sejam tratamentos específicos para a displasia em si. O manejo de complicações sistêmicas, como a hidrocefalia na acondroplasia (tratada com shunts) ou a insuficiência respiratória (com suporte ventilatório), também envolve abordagens medicamentosas específicas.

A pesquisa de novos medicamentos para displasias esqueléticas continua, explorando diferentes vias moleculares. Há esforços para desenvolver inibidores mais específicos do FGFR3 para acondroplasia, e novas moléculas para modular a formação ou reabsorção óssea em outras condições. A compreensão aprofundada da base genética e dos mecanismos fisiopatológicos de cada displasia é a chave para o desenvolvimento de terapias farmacológicas mais eficazes e direcionadas no futuro.

É importante ressaltar que a decisão de iniciar qualquer terapia medicamentosa deve ser feita por uma equipe médica especializada, considerando o perfil de segurança, os potenciais efeitos adversos e a melhor evidência científica disponível.

Qual a importância do acompanhamento multidisciplinar na vida dos pacientes?

O acompanhamento multidisciplinar é absolutamente fundamental na vida dos pacientes com displasias esqueléticas, sendo o pilar de um cuidado abrangente e eficaz. Dada a natureza complexa e sistêmica dessas condições, que afetam múltiplos sistemas corporais e evoluem ao longo do tempo, um único especialista não consegue suprir todas as necessidades do paciente. Uma equipe coesa e coordenada de profissionais de diferentes especialidades é essencial para otimizar os resultados e a qualidade de vida.

Um centro de referência para displasias esqueléticas idealmente inclui geneticistas clínicos para o diagnóstico e aconselhamento, ortopedistas pediátricos e de adultos para o manejo das deformidades ósseas e fraturas, neurologistas para avaliar e tratar complicações da coluna vertebral e do sistema nervoso central, e pneumologistas para problemas respiratórios. Além desses, a equipe se estende a fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais para reabilitação, nutricionistas, psicólogos e assistentes sociais, garantindo um suporte holístico.

A coordenação entre esses especialistas é crucial para garantir que as decisões de tratamento sejam integradas e complementares, evitando duplicação de exames, conflito de abordagens e descontinuidade no cuidado. Por exemplo, um ortopedista pode planejar uma cirurgia de alongamento de membro, mas o neurologista precisa avaliar o risco de compressão nervosa e o fisioterapeuta deve preparar o paciente para a longa reabilitação pós-cirúrgica. A comunicação regular e o planejamento conjunto são elementos-chave do sucesso.

O acompanhamento multidisciplinar permite a detecção precoce de complicações que podem não ser evidentes em uma consulta de rotina com um único médico. Por exemplo, o monitoramento neurológico em crianças com acondroplasia é vital para identificar sinais de estenose do forame magno antes que cause danos irreversíveis. A equipe pode identificar a necessidade de intervenções preventivas ou o momento ideal para cirurgias eletivas, melhorando o prognóstico a longo prazo.

Além do aspecto médico, o suporte psicossocial é igualmente importante. A convivência com uma displasia esquelética pode ter um impacto significativo na autoestima, na socialização e no desenvolvimento emocional do paciente e de sua família. Psicólogos e assistentes sociais podem oferecer aconselhamento, conectar famílias a grupos de apoio e auxiliar na navegação de desafios educacionais e sociais, promovendo a resiliência e a inclusão do indivíduo.

A tabela abaixo ilustra a contribuição de diferentes membros da equipe multidisciplinar no cuidado de pacientes com displasias esqueléticas.

O cuidado multidisciplinar não é apenas uma conveniência, mas uma necessidade imperativa para assegurar que os indivíduos com displasia esquelética recebam a atenção mais completa e eficaz possível ao longo de suas vidas, permitindo que alcancem seu potencial máximo.

Quais são as perspectivas de pesquisa para novas terapias moleculares e genéticas?

As perspectivas de pesquisa para novas terapias moleculares e genéticas nas displasias esqueléticas são extremamente promissoras, representando a fronteira da medicina regenerativa e de precisão. Embora muitas displasias ainda não possuam tratamentos modificadores da doença, os avanços na compreensão da genética e da biologia molecular dessas condições estão abrindo caminhos para abordagens inovadoras que visam corrigir a raiz do problema, em vez de apenas manejar os sintomas. O futuro da terapia é cada vez mais direcionado à causa subjacente.

Uma área de pesquisa intensa é a terapia gênica, que visa introduzir uma cópia funcional do gene defeituoso no genoma das células do paciente ou silenciar a expressão de um gene mutado com ganho de função. Desafios significativos incluem a escolha do vetor viral mais seguro e eficiente para entregar o gene (como os vírus adeno-associados, AAVs), a garantia da expressão gênica estável e duradoura nas células-alvo (condrócitos e osteoblastos), e a superação de respostas imunes indesejáveis. Estudos pré-clínicos em modelos animais de várias displasias têm mostrado resultados encorajadores.

A edição gênica, particularmente utilizando a tecnologia CRISPR/Cas9, oferece a possibilidade de corrigir mutações específicas diretamente no DNA do paciente. Esta abordagem é altamente precisa e tem o potencial de reverter o defeito genético em seu local de origem. Embora ainda em estágios iniciais de pesquisa para doenças ósseas, a edição gênica poderia ser aplicada para corrigir mutações que levam a ganho de função (como no FGFR3 na acondroplasia) ou para reparar genes defeituosos em condições de perda de função. A segurança e a eficiência da entrega in vivo continuam sendo desafios significativos.

As terapias baseadas em RNA também estão sob investigação. Isso inclui o uso de RNA de interferência (RNAi) para silenciar a expressão de genes mutados que produzem proteínas tóxicas ou o uso de oligonucleotídeos antisentido (ASOs) para modular a expressão gênica, corrigir o splicing de RNA ou aumentar a produção de proteínas desejadas. Essa abordagem pode ser particularmente relevante para doenças onde a mutação leva a um ganho de função ou a um splicing anômalo, como em algumas formas de displasia espondiloepifisária.

A reutilização de medicamentos (drug repurposing) e o desenvolvimento de pequenas moléculas que modulam as vias de sinalização celular subjacentes às displasias esqueléticas são outra frente de pesquisa ativa. O vosoritide para acondroplasia é um exemplo de sucesso dessa abordagem, modulando a via FGFR3. Pesquisadores estão explorando outros inibidores do FGFR3, ativadores da via CNP, e compostos que afetam outras vias importantes para o crescimento ósseo, como a via Wnt ou os fatores de crescimento da família BMP, buscando melhorar a formação óssea e cartilaginosa.

A tabela a seguir destaca algumas das abordagens terapêuticas emergentes e seus princípios.

A colaboração internacional, o compartilhamento de dados e o investimento contínuo em pesquisa básica e translacional são cruciais para acelerar a descoberta e o desenvolvimento dessas novas terapias. A meta final é transformar as displasias esqueléticas de condições gerenciáveis para condições curáveis, oferecendo uma vida plena e sem limitações para os indivíduos afetados, um verdadeiro salto quântico na medicina.

Como as displasias esqueléticas impactam a qualidade de vida e a autonomia dos indivíduos?

As displasias esqueléticas exercem um impacto significativo e multifacetado na qualidade de vida e na autonomia dos indivíduos afetados, estendendo-se muito além das manifestações físicas visíveis. A baixa estatura, as deformidades ósseas e as complicações sistêmicas podem impor desafios diários consideráveis, influenciando aspectos sociais, psicológicos, educacionais e profissionais. A autonomia é frequentemente comprometida pela necessidade de adaptações e pela dependência de apoio.

Fisicamente, as limitações variam amplamente, mas podem incluir dor crônica devido a fraturas, osteoartrite ou compressão nervosa; dificuldades de mobilidade e marcha; e restrições na realização de atividades da vida diária. Tarefas simples como alcançar objetos, usar transporte público, vestir-se ou até mesmo realizar a higiene pessoal podem exigir adaptações ou assistência. A necessidade de cirurgias múltiplas e longos períodos de recuperação também afeta a participação em atividades normais da idade, culminando na perda da independência.

O impacto psicossocial é profundo. Indivíduos com displasias esqueléticas podem enfrentar estigma, preconceito e discriminação devido à sua aparência física. Isso pode levar a problemas de autoestima, ansiedade, depressão e dificuldades na formação de relacionamentos sociais. A baixa estatura e as características físicas distintas podem tornar o ambiente escolar e de trabalho inacessível ou hostil, resultando em exclusão social e desafios no desenvolvimento de uma identidade positiva.

A autonomia no ambiente educacional pode ser afetada pela dificuldade de acesso a carteiras, bebedouros e quadros, além da necessidade de faltar às aulas para consultas médicas ou reabilitação. É crucial que as escolas ofereçam acomodações razoáveis, como mobília adaptada e tempo extra para locomoção, e que os educadores promovam um ambiente inclusivo. O apoio de um assistente ou tutor pode ser necessário para garantir a participação plena.

No que tange à autonomia profissional, a escolha de carreira pode ser limitada pelas capacidades físicas e pelas exigências do ambiente de trabalho. Indivíduos com displasias esqueléticas frequentemente enfrentam barreiras para conseguir e manter empregos, exigindo adaptações no local de trabalho, como cadeiras ergonômicas, acesso a rampas ou banheiros adaptados. A educação e o desenvolvimento de habilidades em áreas que valorizam o intelecto sobre a capacidade física são frequentemente incentivadas.

A tabela a seguir detalha como as displasias esqueléticas podem impactar diferentes esferas da qualidade de vida e autonomia.

A advocacia e a conscientização são vitais para mitigar esses impactos, promovendo a inclusão, a acessibilidade e a compreensão pública. O apoio de grupos de pacientes e comunidades online pode fornecer um senso de pertencimento e empoderamento, permitindo que os indivíduos com displasia esquelética vivam vidas plenas e autônomas, com dignidade e respeito.

Que considerações especiais devem ser feitas na gravidez de uma mulher com displasia esquelética?

A gravidez em mulheres com displasia esquelética, como a acondroplasia ou osteogênese imperfeita, requer uma abordagem de cuidado multidisciplinar e considerações especiais, dadas as complexidades médicas e obstétricas que podem surgir. O planejamento pré-concepcional, o monitoramento rigoroso durante a gestação e o planejamento do parto são essenciais para a segurança da mãe e do bebê. A avaliação individualizada é fundamental em cada caso.

Uma das principais preocupações é a segurança da mãe, especialmente para aquelas com deformidades da coluna vertebral, tórax restritivo ou problemas respiratórios. A gravidez pode exacerbar a estenose espinhal ou a compressão da medula, devido ao aumento de peso, alterações hormonais e posturais. Mulheres com displasia torácica severa podem desenvolver insuficiência respiratória à medida que o útero em crescimento restringe ainda mais o diafragma. A monitorização cardiorrespiratória é crucial.

A anestesia é outra consideração importante. Em mulheres com displasia esquelética, a anatomia da coluna vertebral (escoliose grave, lordose acentuada, estreitamento do espaço intervertebral) pode tornar a anestesia epidural ou raquidiana desafiadora ou contraindicada, especialmente se houver estenose espinhal. Nesses casos, a anestesia geral pode ser a opção mais segura para o parto. É imperativo que a equipe anestésica tenha experiência com essas condições e que um plano seja estabelecido com antecedência.

O tipo de parto é frequentemente uma decisão crucial. Para mulheres com acondroplasia, a desproporção céfalo-pélvica (cabeça do bebê grande em relação à pelve da mãe, que é pequena e estreita) é comum, tornando o parto vaginal de alto risco. Portanto, a cesariana eletiva é geralmente a via de parto recomendada e mais segura para evitar complicações maternas e fetais. Em outras displasias, a via de parto dependerá das deformidades maternas e do tamanho e apresentação do feto, bem como da presença de fragilidade óssea no bebê.

Para o feto, a principal consideração é o risco de herdar a displasia. Se um dos pais tem uma displasia dominante, há 50% de chance de o bebê herdar a condição. Se ambos os pais têm acondroplasia, por exemplo, há 25% de chance de o bebê ter a forma letal (homozigótica). O aconselhamento genético pré-concepcional e durante a gravidez é essencial para que o casal compreenda os riscos e as opções de diagnóstico pré-natal, como ultrassonografia detalhada, amniocentese ou biópsia de vilo corial para testes genéticos fetais.

A tabela abaixo resume as principais considerações na gravidez de mulheres com displasia esquelética.

A educação da paciente sobre sua condição, os riscos na gravidez e as opções de manejo é essencial para empoderá-la a tomar decisões informadas. O apoio emocional e psicossocial também é fundamental para ajudar as mulheres e suas famílias a navegarem por essa jornada, garantindo um resultado seguro e positivo.

Como a transição da pediatria para a idade adulta é gerenciada em pacientes com displasia?

A transição do cuidado pediátrico para o cuidado adulto em pacientes com displasias esqueléticas é um período crítico e desafiador, que exige planejamento cuidadoso e coordenação contínua. Muitos dos desafios de saúde e funcionais enfrentados na infância persistem ou evoluem na idade adulta, e novas complicações podem surgir. O objetivo da transição é garantir que o paciente adulto tenha acesso a um cuidado abrangente e especializado, promovendo a autonomia e a autoeficácia no manejo da própria saúde.

Um dos principais desafios é a fragmentação do cuidado. Enquanto a pediatria oferece frequentemente equipes multidisciplinares integradas, os sistemas de saúde para adultos tendem a ser mais especializados, com menos coordenação entre diferentes áreas. Pacientes que passaram a vida sob os cuidados de especialistas pediátricos familiarizados com sua condição rara podem ter dificuldade em encontrar médicos adultos com a mesma experiência e conhecimento sobre displasias esqueléticas. A identificação de novos especialistas é crucial.

O processo de transição idealmente começa na adolescência, envolvendo o paciente na tomada de decisões e educando-o sobre sua condição, seus medicamentos, cirurgias passadas e necessidades futuras. Isso inclui a compreensão dos nomes dos medicamentos, dos efeitos colaterais, dos horários das consultas e da importância da adesão ao tratamento. O empoderamento do paciente é fundamental para que ele se torne um advogado eficaz de sua própria saúde.

As necessidades médicas mudam com a idade. Complicações como a osteoartrite em grandes articulações, a estenose espinhal progressiva, a dor crônica e os problemas respiratórios podem se tornar mais proeminentes na idade adulta, exigindo intervenções ortopédicas e neurológicas contínuas. O monitoramento de condições como a densidade óssea, a função pulmonar e a saúde cardiovascular também se torna importante para garantir a prevenção de doenças crônicas relacionadas à idade.

O aconselhamento genético também continua relevante na idade adulta, especialmente para planejamento familiar. A discussão sobre o risco de recorrência em futuras gestações e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantacional são essenciais para indivíduos com displasias de herança dominante ou recessiva. O acesso a geneticistas adultos que possam fornecer essa orientação é uma parte crucial do cuidado.

A tabela abaixo resume os componentes chave de um programa de transição bem-sucedido para pacientes com displasias esqueléticas.

Um programa de transição bem-sucedido não apenas garante a continuidade do cuidado médico, mas também capacita os indivíduos com displasias esqueléticas a viver vidas adultas mais independentes e satisfatórias. A comunicação aberta entre equipes pediátricas e adultas, e a centralização no paciente, são elementos-chave para essa jornada complexa e vital.

Qual a importância do apoio psicossocial para pacientes e famílias?

O apoio psicossocial é uma componente indispensável no manejo integral de pacientes com displasias esqueléticas e de suas famílias, reconhecendo que a condição afeta não apenas o corpo, mas também a mente e o espírito. A convivência com uma doença crônica e rara, que muitas vezes envolve características físicas distintivas, cirurgias múltiplas, dor crônica e limitações funcionais, impõe desafios emocionais e sociais profundos. Um suporte psicológico adequado é vital para o bem-estar.

Para as crianças e adolescentes, o impacto pode incluir problemas de autoestima, imagem corporal, ansiedade social, bullying e dificuldades na formação de amizades. A baixa estatura e as características físicas podem fazer com que se sintam “diferentes” e excluídos, afetando seu desenvolvimento psicossocial e sua capacidade de se integrar em ambientes escolares e sociais. Psicólogos infantis podem ajudar a desenvolver estratégias de enfrentamento, construir resiliência e promover uma autoimagem positiva, ensinando as crianças a lidarem com a diversidade.

Para os adultos, os desafios podem envolver dificuldades em encontrar emprego, estabelecer relacionamentos amorosos, lidar com o estigma contínuo e manejar a dor crônica e as limitações físicas progressivas. A depressão e a ansiedade são comorbidades comuns. O apoio psicoterapêutico pode auxiliar na aceitação da condição, no desenvolvimento de habilidades de advocacia e na busca por uma vida plena e significativa, independentemente das limitações. A saúde mental é tão importante quanto a física.

As famílias, especialmente os pais, também necessitam de apoio significativo. O diagnóstico de uma displasia esquelética pode ser devastador, gerando luto, choque, culpa e incerteza sobre o futuro do filho. O estresse de gerenciar inúmeras consultas médicas, terapias e cirurgias, além das preocupações financeiras, pode levar ao esgotamento parental. Grupos de apoio para pais, aconselhamento familiar e serviços de assistência social podem fornecer um espaço seguro para compartilhar experiências, receber informações e obter suporte prático e emocional.

O apoio psicossocial também se estende à educação e advocacia. Informar a comunidade, escolas e empregadores sobre as displasias esqueléticas pode ajudar a reduzir o preconceito e promover a inclusão. Trabalhar com assistentes sociais para garantir acesso a recursos, adaptações e direitos (como benefícios de saúde e educação especial) é fundamental para melhorar a qualidade de vida e a autonomia dos indivíduos, construindo uma sociedade mais equitativa.

A tabela abaixo ilustra os diferentes componentes do apoio psicossocial e seus benefícios para pacientes e famílias com displasias esqueléticas.

Investir no apoio psicossocial não é um luxo, mas uma necessidade imperativa para que os indivíduos com displasia esquelética e suas famílias possam prosperar, não apenas sobreviver. Ao abordar as necessidades emocionais e sociais, as equipes de saúde contribuem para uma qualidade de vida significativamente melhor, promovendo a integração e o bem-estar integral.

Bibliografia

• F. Spranger, “Skeletal Dysplasias: An Historical Perspective”, American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 2007.
• J. W. Cole, B. R. Smith, “Skeletal Dysplasias: Overview and Differential Diagnosis”, Clinics in Perinatology, 2021.
• A. Superti-Furga, D. R. Unger, “Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders”, Current Osteoporosis Reports, 2022.
• R. S. Lachman, A. S. G. van der Hout, P. J. van der Brug, “Radiology of Skeletal Dysplasias”, Skeletal Radiology, 2020.
• W. G. Horton Jr., M. M. Hecht, D. R. Unger, “Genetic Basis of Skeletal Dysplasias”, Journal of Bone and Mineral Research, 2017.
• J. C. Marini, J. S. Krakow, S. M. Parimi, “Osteogenesis Imperfecta: Genetics and Treatment Strategies”, Bone, 2021.
• R. Savarirayan, J. L. Ireland, C. J. Bacino, “Vosoritide for Achondroplasia”, The New England Journal of Medicine, 2020.
• E. F. S. Funari, F. L. Q. Simioni, A. M. Silva, “Genetics of Achondroplasia and Related Skeletal Dysplasias”, Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, 2019.
• K. J. Smith, J. M. Krabichler, M. C. J. van der Wijde, “Multidisciplinary Management of Skeletal Dysplasias”, Orphanet Journal of Rare Diseases, 2023.
• M. S. Zankl, T. W. M. H. Tan, G. S. B. Tan, “Psychosocial Aspects of Living with Skeletal Dysplasia”, Journal of Child Health Care, 2018.
• N. J. M. van der Sluijs, J. C. W. Renckens, S. J. C. van de Kamp, “Skeletal Dysplasia in Pregnancy: Maternal and Fetal Considerations”, Obstetrics & Gynecology Clinics of North America, 2022.
• J. M. F. C. B. van Stralen, M. R. M. T. van der Maas, S. J. C. van de Kamp, “Transition of Care for Adolescents with Skeletal Dysplasia: A Review”, European Journal of Pediatrics, 2019.
• C. C. B. B. M. L. W. L. M. V. J. S. J. H. L. H. B. M. L. G. A. R. E. A. W. E. C. P. S. B. B. C. D. P. G. D. L. M. M. M. B. J. M. V. J. V. M. V. M. G. R. E. S. A. G. G. H. R. D. P. N. A. R. R. S. H. K. P. H. M. P. S. B. G. E. D. T. E. B. V. A. J. S. T. R. C. L. H. P. H. G. P. H. C. T. A. T. V. P. D. S. D. G. E. J. C. P. C. T. P. J. K. V. S. L. T. S. L. A. E. A. J. L. R. K. B. C. M. L. J. C. M. V. S. P. D. E. A. S. H. R. E. M. E. T. S. H. W. V. D. N. B. L. M. A. V. S. A. P. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R. A. R. L. R. N. R. M. R. N. G. R. G. S. R. L. M. V. L. H. D. E. L. A. L. A. D. C. F. C. N. V. A. R. S. V. D. K. F. S. E. L. A. S. A. G. H. B. F. M. V. H. D. E. B. A. M. A. V. S. A. M. H. F. N. A. B. V. B. E. G. F. C. A. C. B. M. A. P. S. G. V. P. A. N. D. E. M. J. L. M. A. M. H. T. A. S. F. A. G. C. A. M. P. C. L. C. S. H. P. R. H. C. D. P. A. D. E. H. C. A. M. R. R. L. R. P. B. J. R. C. M. L. R. P. D. R. N. M. B. C. J. M. B. V. S. J. T. E. N. C. V. S. H. R. D. D. C. D. M. L. M. V. L. N. M. P. S. B. D. C. L. R. L. H. M. L. E. F. V. H. C. B. F. S. N. V. C. S. A. R. J. R. L. R