Doença de Paget óssea: o que é, sintomas, causas e tratamentos

O que é a Doença de Paget óssea?

A Doença de Paget óssea, também conhecida como osteíte deformante, representa uma condição crônica e progressiva que afeta o processo normal de remodelação óssea. Nesse distúrbio, o equilíbrio delicado entre a reabsorção óssea e a formação de novo osso é profundamente perturbado, levando a um crescimento ósseo desorganizado e enfraquecido. Normalmente, os osteoclastos, células responsáveis pela reabsorção do tecido ósseo antigo, trabalham em harmonia com os osteoblastos, que depositam novo tecido ósseo, garantindo a integridade estrutural e a força dos nossos esqueletos. Na Doença de Paget, os osteoclastos tornam-se hiperativos, destruindo o osso existente em um ritmo acelerado e descontrolado.

A resposta compensatória do organismo a essa intensa atividade de reabsorção é a produção excessiva e desordenada de novo osso pelos osteoblastos. Esse osso recém-formado é, contudo, estruturalmente inferior e mais frágil do que o osso saudável e organizado. Ele carece da arquitetura laminar compacta e das trabéculas bem alinhadas que conferem resistência e flexibilidade ao esqueleto normal. O resultado é um osso que, embora possa parecer mais denso em radiografias, é na verdade mais macio, mais poroso e muito mais suscetível a deformidades e fraturas. Essa natureza paradoxal é uma das características distintivas da doença.

A prevalência da Doença de Paget varia significativamente em diferentes regiões geográficas, sendo mais comum em países europeus, especialmente no Reino Unido, França, Alemanha e Austrália, com uma incidência notavelmente menor na Ásia e na África. A doença é raramente diagnosticada antes dos 40 anos de idade, e sua incidência aumenta progressivamente com o avançar da idade, afetando aproximadamente 3 a 4% da população acima dos 50 anos e até 10% em indivíduos com mais de 80 anos. A predisposição genética desempenha um papel importante, com cerca de 15% a 30% dos pacientes relatando um histórico familiar positivo para a condição, sugerindo um componente hereditário significativo.

Historicamente, a Doença de Paget foi descrita pela primeira vez em 1877 pelo cirurgião britânico Sir James Paget, que a batizou de “osteíte deformante”. Ele observou em seus pacientes o espessamento progressivo e a deformidade dos ossos, especialmente no crânio e nos membros longos, acompanhados de dor e, em alguns casos, complicações neurológicas. As observações de Paget foram pioneiras na compreensão de uma doença óssea até então desconhecida, estabelecendo as bases para futuras pesquisas sobre sua patogênese e tratamento. O conhecimento aprofundado de sua descrição original continua a ser relevante para o diagnóstico e manejo atuais da doença, destacando sua natureza multifacetada e os desafios que apresenta.

A natureza focal da Doença de Paget é outro aspecto crucial, pois ela não afeta todos os ossos do corpo simultaneamente ou uniformemente. Em vez disso, a doença pode manifestar-se em um único osso (forma monostótica) ou em múltiplos ossos (forma poliostótica), muitas vezes de forma assimétrica. A seleção dos ossos envolvidos parece ser aleatória e imprevisível, tornando o curso da doença bastante variável entre os indivíduos. A gravidade dos sintomas e o risco de complicações estão frequentemente relacionados ao número e à localização dos ossos afetados, impactando diretamente a qualidade de vida do paciente.

O processo de remodelação óssea na Doença de Paget é caracterizado por fases distintas, embora frequentemente sobrepostas. Inicialmente, há uma fase lítica, com intensa reabsorção óssea mediada por osteoclastos gigantes e hipernucleados. Essa fase é seguida por uma fase mista, onde a reabsorção e a formação óssea ocorrem simultaneamente, resultando em um osso desorganizado e altamente vascularizado. Finalmente, uma fase esclerótica pode predominar, caracterizada por um osso espessado e denso, mas ainda assim estruturalmente comprometido, com perda do padrão laminar normal. Essa transição de fases contribui para a diversidade de achados radiográficos e patológicos observados em diferentes estágios da doença, exigindo uma abordagem diagnóstica cuidadosa para identificar a fase predominante e adaptar o tratamento adequadamente.

A complexidade da Doença de Paget reside na sua etiologia multifatorial, que ainda não é completamente compreendida, apesar de décadas de pesquisa. Fatores genéticos e ambientais parecem interagir para desencadear a condição, com a predisposição familiar sendo um elemento de risco bem estabelecido. Pesquisadores investigam possíveis gatilhos virais, como infecções por paramixovírus, embora a evidência definitiva ainda esteja em debate. A compreensão aprofundada desses mecanismos subjacentes é fundamental para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e para a identificação de indivíduos em risco antes do início dos sintomas graves, buscando sempre a melhoria contínua nos cuidados e na qualidade de vida dos pacientes.

Como a Doença de Paget afeta o corpo humano?

A Doença de Paget óssea exerce um impacto multifacetado no corpo humano, manifestando-se principalmente através de alterações patológicas nos ossos, mas com repercussões sistêmicas significativas. O coração do problema reside na desorganização da remodelação óssea, um processo vital para a manutenção da força e integridade do esqueleto. Em vez de uma substituição ordenada e controlada de osso antigo por novo, a doença provoca uma atividade osteoclástica exagerada, seguida por uma resposta osteoblástica caótica. Esse ciclo vicioso leva à formação de osso estruturalmente deficiente, que é mais propenso a fraturas, deformidades e dor, afetando a mobilidade e a qualidade de vida do indivíduo.

Os ossos afetados pela Doença de Paget tornam-se anormalmente vascularizados, o que pode ter implicações cardiovasculares importantes. O aumento do fluxo sanguíneo para as lesões pagéticas pode sobrecarregar o coração, especialmente em casos de doença poliostótica extensa, onde múltiplos e grandes ossos estão envolvidos. Essa condição rara, conhecida como insuficiência cardíaca de alto débito, ocorre quando o coração precisa bombear sangue extra para suprir as demandas metabólicas do tecido ósseo hiperativo. Embora seja uma complicação infrequente, a monitorização da função cardíaca é crucial em pacientes com doença disseminada, garantindo uma gestão abrangente e preventiva de potenciais problemas sistêmicos.

A localização das lesões pagéticas é um determinante crítico dos sintomas e complicações. Quando o crânio é afetado, o espessamento e a expansão do osso craniano podem levar a uma série de problemas neurológicos. Isso inclui a compressão de nervos cranianos, resultando em perda auditiva (especialmente se o osso temporal estiver envolvido), vertigem, dor de cabeça e, em casos raros, problemas de visão. A deformidade craniana, conhecida como platybasia ou invaginação basilar, pode comprimir o tronco cerebral e a medula espinhal, causando sintomas neurológicos mais graves. A avaliação neurológica é, portanto, uma parte essencial do manejo em pacientes com envolvimento craniano significativo.

O envolvimento da coluna vertebral pode levar a graves complicações neurológicas devido à compressão da medula espinhal ou das raízes nervosas. O espessamento das vértebras pode estreitar o canal espinhal (estenose espinhal), resultando em dor radicular, fraqueza nos membros e, em casos avançados, paraplegia. A detecção precoce e o tratamento são imperativos para prevenir danos neurológicos irreversíveis. Além disso, a deformidade da coluna vertebral, como a cifose torácica, pode impactar a postura e a mobilidade, exacerbando a dor e limitando as atividades diárias, exigindo intervenções terapêuticas direcionadas para preservar a função e aliviar o desconforto.

Nas extremidades, especialmente no fêmur e na tíbia, a Doença de Paget pode causar deformidades significativas, como o arqueamento das pernas (bowing) e o encurtamento dos membros. Essas alterações biomecânicas aumentam o estresse sobre as articulações adjacentes, contribuindo para o desenvolvimento de osteoartrite secundária. A dor articular é uma queixa comum nesses pacientes, e a progressão da artrose pode levar à necessidade de cirurgias de substituição articular. A fragilidade do osso pagético também o torna mais suscetível a fraturas, que podem ocorrer com traumatismos mínimos ou mesmo espontaneamente, prolongando o período de recuperação e impactando severamente a mobilidade e a independência.

A Doença de Paget também pode influenciar o metabolismo do cálcio e do fosfato. Embora a maioria dos pacientes com doença estável mantenha níveis normais de cálcio sérico, a imobilização prolongada devido a fraturas ou cirurgias pode levar à hipercalcemia, uma condição de excesso de cálcio no sangue, que pode causar náuseas, fadiga e até mesmo afetar a função renal. Esse desequilíbrio metabólico exige monitorização cuidadosa dos níveis séricos de cálcio e creatinina, especialmente durante períodos de inatividade prolongada, para evitar complicações secundárias e garantir a segurança do paciente em todas as fases do tratamento e recuperação.

A elevação da temperatura local sobre os ossos afetados é outro fenômeno observado na Doença de Paget, resultado do aumento da vascularização e da atividade metabólica. Essa sensação de calor pode ser palpável e, em alguns casos, contribui para o desconforto do paciente. O impacto da doença estende-se, portanto, para além das meras alterações ósseas, englobando aspectos neurológicos, cardiovasculares e metabólicos, tornando a abordagem de tratamento complexa e multidisciplinar para gerenciar todos os aspectos da condição e melhorar a qualidade de vida dos indivíduos afetados por essa doença óssea crônica e desafiadora.

Quais são os principais sinais e sintomas da Doença de Paget?

Os sinais e sintomas da Doença de Paget óssea são extremamente variáveis, dependendo da localização, extensão e fase da doença. É notável que uma parcela considerável dos indivíduos com Paget, talvez até 70% em algumas populações, permanece assintomática por muitos anos, e a condição é frequentemente descoberta incidentalmente durante exames de rotina ou investigações para outras condições. No entanto, quando os sintomas se manifestam, eles podem ser debilitantes e progressivos, afetando significativamente a qualidade de vida. A dor óssea é, sem dúvida, o sintoma mais comum e frequentemente o primeiro a ser percebido pelos pacientes, variando em intensidade e caráter.

A dor associada à Doença de Paget é tipicamente profunda, constante e latejante, podendo piorar com o movimento ou à noite. Essa dor não é aliviada por repouso simples e pode ser localizada no osso afetado, mas também pode irradiar para as articulações adjacentes devido às alterações biomecânicas secundárias. Quando a coluna vertebral é atingida, a dor nas costas é comum e pode ser acompanhada de rigidez. A intensidade da dor é um indicador crucial da atividade da doença e da necessidade de intervenção terapêutica. A identificação precoce e o manejo eficaz da dor são prioridades no tratamento, visando melhorar o conforto e a funcionalidade do paciente.

Deformidades ósseas são outra manifestação proeminente da Doença de Paget, resultantes do crescimento ósseo desorganizado e do enfraquecimento estrutural. Nos membros inferiores, como fêmur e tíbia, pode ocorrer um arqueamento progressivo, levando a um andar anômalo e ao encurtamento do membro. No crânio, o espessamento pode causar um aumento do tamanho da cabeça, às vezes levando à necessidade de tamanhos maiores de chapéus, e a aparência facial pode ser alterada. A clavícula e os ossos pélvicos também podem apresentar deformidades, que, embora nem sempre visíveis, podem impactar a funcionalidade e a postura. Essas alterações visíveis podem ter um impacto psicossocial considerável.

Complicações neurológicas são particularmente preocupantes quando o crânio ou a coluna vertebral estão envolvidos. A perda auditiva neurosensorial ou condutiva é uma queixa comum, resultante da compressão do nervo auditivo (oitavo nervo craniano) ou da esclerose dos ossículos do ouvido médio. Vertigem e zumbido também podem ocorrer. A compressão de outras estruturas nervosas pode levar a sintomas como dor ciática, fraqueza nos membros ou, em casos mais graves, perda de controle da bexiga e do intestino. A vigilância para esses sinais é essencial, pois a intervenção oportuna pode prevenir danos irreversíveis aos nervos e à medula espinhal.

Apesar da formação óssea excessiva, o osso pagético é paradoxalmente frágil, o que o torna altamente suscetível a fraturas. Essas fraturas podem ser traumáticas, ocorrendo com quedas ou lesões leves, ou podem ser fraturas de estresse, desenvolvendo-se espontaneamente devido ao uso repetitivo ou ao peso corporal. As fraturas podem ser particularmente dolorosas e de cicatrização mais lenta em ossos pagéticos do que em ossos normais, muitas vezes exigindo fixação cirúrgica. A prevenção de fraturas é um objetivo central do tratamento, e a redução da atividade da doença ajuda a restaurar a integridade óssea e diminuir o risco de tais eventos debilitantes.

Outros sintomas menos comuns incluem o aumento da temperatura sobre os ossos afetados, que pode ser detectado ao toque, e a sensação de formigamento ou dormência em áreas supridas por nervos comprimidos. Em casos avançados de doença poliostótica, a hipervascularização óssea pode levar ao aumento do débito cardíaco e, raramente, à insuficiência cardíaca congestiva de alto débito, como já mencionado. A diversidade de sintomas exige uma abordagem diagnóstica e terapêutica meticulosa para identificar todas as manifestações da doença e gerenciar suas consequências de forma eficaz, garantindo o melhor resultado possível para o paciente.

É importante ressaltar que a presença de qualquer um desses sintomas não é exclusiva da Doença de Paget e pode ser atribuída a outras condições musculoesqueléticas ou neurológicas. Portanto, um diagnóstico diferencial cuidadoso é sempre necessário. A combinação de sintomas clínicos, achados radiográficos característicos e exames laboratoriais, como a medição dos níveis de fosfatase alcalina sérica, é fundamental para confirmar o diagnóstico e iniciar o tratamento apropriado. A conscientização sobre os sinais e a busca por avaliação médica em caso de sintomas persistentes são passos cruciais para o manejo bem-sucedido da Doença de Paget, minimizando seu impacto na vida diária.

A Doença de Paget tem diferentes formas ou estágios?

A Doença de Paget óssea, embora seja uma única entidade patológica, manifesta-se em diferentes formas e pode apresentar-se em estágios variados ao longo de sua progressão natural. Essa heterogeneidade na apresentação clínica e radiológica é crucial para a compreensão e o manejo da doença. Uma das distinções mais importantes é entre a doença monostótica e poliostótica. A forma monostótica, que afeta um único osso, é menos comum, ocorrendo em aproximadamente 10-40% dos casos, e tende a ser mais leve em termos de sintomas e complicações. O osso mais frequentemente afetado nessa forma é a tíbia, seguida pelo fêmur e pela pelve, embora qualquer osso possa ser o foco único da doença. Os pacientes monostóticos geralmente têm uma carga de doença menor e podem necessitar de tratamento menos intensivo.

Por outro lado, a Doença de Paget poliostótica envolve múltiplos ossos e é a forma mais prevalente da condição. A extensão do envolvimento ósseo pode variar desde dois ou três ossos até um grande número de locais esqueléticos, tornando a apresentação clínica consideravelmente mais grave e complexa. Os ossos mais comumente afetados na forma poliostótica incluem a pelve, a coluna vertebral, o fêmur, o crânio e a tíbia. A presença da doença em múltiplos locais aumenta significativamente o risco de complicações, como fraturas, deformidades e problemas neurológicos, exigindo uma monitorização mais rigorosa e um plano de tratamento mais agressivo. A distribuição das lesões pode ser assimétrica, adicionando uma camada de complexidade ao quadro clínico do paciente.

Além da distinção entre monostótica e poliostótica, a Doença de Paget também pode ser caracterizada por diferentes fases patológicas que refletem a atividade da remodelação óssea. Tradicionalmente, são descritas três fases principais, embora nem sempre sejam sequenciais ou claramente delineadas em todos os pacientes, e frequentemente se sobrepõem. A fase lítica inicial é marcada por uma intensa e descontrolada reabsorção óssea pelos osteoclastos. Essa fase é caracterizada por áreas de osteólise visíveis em radiografias, com o osso sendo destruído em um ritmo anormalmente rápido. A dor pode ser um sintoma proeminente nessa fase devido à rápida destruição óssea e à resposta inflamatória associada.

A fase mista é a mais comum e representa um período em que a reabsorção e a formação óssea ocorrem simultaneamente, de forma desorganizada. Os osteoblastos tentam compensar a perda óssea produzindo novo osso em excesso, mas esse osso é de qualidade inferior, estruturalmente comprometido e caótico. Radiograficamente, observam-se áreas de esclerose (densidade óssea aumentada) intercaladas com áreas de osteólise. Essa fase é frequentemente associada a dor, deformidades e um aumento significativo nos marcadores de remodelação óssea, como a fosfatase alcalina sérica. O osso nessa fase é altamente vascularizado, o que contribui para o aumento da temperatura local e, em casos extensos, para o alto débito cardíaco.

A fase esclerótica, também conhecida como fase “queimada” (burnt-out), é a fase final da doença, na qual a atividade osteoclástica diminui significativamente, e a formação óssea predomina, resultando em um osso denso, espessado e esclerótico. Embora a atividade da doença possa ter diminuído, o osso formado é ainda anormal e deformado. Nessa fase, os sintomas podem ser menos proeminentes ou a dor pode ser de origem secundária, como osteoartrite ou compressão nervosa, e os níveis de fosfatase alcalina podem ser normais ou apenas levemente elevados. A presença de um osso denso, mas estruturalmente fraco e rígido, mantém o risco de fraturas e outras complicações mecânicas, destacando a importância de uma avaliação contínua, mesmo em fases de aparente inatividade, para garantir o bem-estar do paciente.

A Doença de Paget também pode ser classificada como ativa ou inativa com base na atividade bioquímica e nos sintomas. A doença ativa é caracterizada por níveis elevados de marcadores de remodelação óssea, como a fosfatase alcalina sérica, e pela presença de sintomas como dor óssea ou deformidades progressivas. A doença inativa, por sua vez, apresenta marcadores bioquímicos dentro da faixa normal e poucos ou nenhum sintoma. No entanto, mesmo a doença inativa pode ter deixado o osso em um estado de deformidade permanente ou com risco aumentado de fraturas. O tratamento visa primariamente a supressão da fase ativa da doença para prevenir ou minimizar as complicações a longo prazo, sendo que o monitoramento regular é essencial para identificar qualquer reativação.

A compreensão dessas diferentes formas e estágios da Doença de Paget é fundamental para individualizar o plano de tratamento. Por exemplo, pacientes com doença monostótica assintomática e baixa atividade bioquímica podem ser apenas monitorizados, enquanto aqueles com doença poliostótica ativa e sintomas graves requerem intervenção farmacológica imediata e um manejo mais agressivo das complicações. A decisão de tratar ou monitorizar baseia-se em uma avaliação completa dos riscos e benefícios, considerando a localização das lesões, a gravidade dos sintomas, a idade do paciente e a presença de complicações potenciais, garantindo uma abordagem clínica personalizada e eficaz para cada indivíduo afetado pela doença.

Quem está em risco de desenvolver a Doença de Paget?

A Doença de Paget óssea, embora sem uma causa única e definitiva, é influenciada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais, que aumentam o risco de seu desenvolvimento. A idade é um dos fatores de risco mais consistentes e bem estabelecidos: a doença é extremamente rara antes dos 40 anos e sua prevalência aumenta drasticamente com o envelhecimento. Estima-se que cerca de 3% das pessoas com mais de 50 anos e até 10% da população com mais de 80 anos possam ser afetadas em regiões de alta prevalência. Esse padrão etário sugere que o processo de envelhecimento ósseo e a acumulação de mutações celulares ao longo da vida podem desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da condição.

A predisposição genética é um fator de risco robusto. Aproximadamente 15% a 30% dos indivíduos com Doença de Paget relatam um histórico familiar da condição, o que aponta para um componente hereditário. A transmissão é frequentemente autossômica dominante, o que significa que apenas uma cópia de um gene alterado é suficiente para aumentar o risco de desenvolver a doença. Famílias com múltiplos membros afetados são observadas regularmente na prática clínica. Essa forte agregação familiar levou à identificação de genes específicos que conferem suscetibilidade, sendo o mais estudado o gene SQSTM1. A presença de mutações nesse gene aumenta significativamente o risco, embora não garanta o desenvolvimento da doença, indicando a necessidade de outros gatilhos ou fatores para sua manifestação completa.

A geografia também desempenha um papel notável na epidemiologia da Doença de Paget. A doença é significativamente mais comum em países de ascendência europeia, especialmente no Reino Unido, Austrália, Nova Zelândia, Estados Unidos e alguns países da Europa Ocidental. Sua prevalência é muito baixa ou quase inexistente em populações asiáticas e africanas. Essa distribuição geográfica sugere a influência de fatores genéticos ou ambientais relacionados à migração e à dieta, que podem ter atuado ao longo de séculos para moldar a prevalência da doença em diferentes grupos populacionais. A disparidade global na incidência da doença continua a ser um campo ativo de pesquisa.

Embora a teoria viral tenha sido proeminente por um tempo, a evidência conclusiva ainda é debatida, mas vale a pena mencionar sua importância histórica. Infecções por paramixovírus, como o vírus do sarampo, foram postuladas como possíveis gatilhos ambientais, com fragmentos de RNA viral sendo detectados em osteoclastos de pacientes com Paget. A hipótese é que esses vírus poderiam alterar o funcionamento dos osteoclastos, tornando-os hiperativos e resistentes a sinais de controle. Embora a ligação direta e causal não tenha sido totalmente provada, a interação entre uma predisposição genética e uma exposição ambiental (como um vírus) é um modelo atraente para explicar a patogênese da doença, indicando a complexidade dos mecanismos envolvidos.

O sexo parece ter uma influência modesta no risco de Paget, com uma ligeira predominância em homens, embora as mulheres também sejam significativamente afetadas. A proporção de homens para mulheres varia entre 1,5:1 e 2:1 em muitas séries de casos. No entanto, essa diferença não é tão pronunciada quanto a observada para outros fatores de risco, como idade e genética. Outras condições de saúde e fatores de estilo de vida, como dieta e atividade física, não foram consistentemente identificados como fatores de risco independentes para a Doença de Paget, embora a saúde óssea geral seja sempre importante para a prevenção de complicações. A compreensão de todas as variáveis é essencial para uma avaliação de risco abrangente.

É importante destacar que a maioria das pessoas que possuem um ou mais desses fatores de risco nunca desenvolverá a doença. A presença de fatores de risco apenas aumenta a probabilidade, mas não é uma garantia. Para aqueles com um forte histórico familiar, a triagem e o aconselhamento genético podem ser opções a serem consideradas, embora o rastreamento universal não seja recomendado devido à alta taxa de casos assintomáticos e à complexidade da etiologia. A vigilância dos sintomas e a conscientização sobre os fatores de risco podem, no entanto, levar a um diagnóstico mais precoce em indivíduos predispostos, permitindo um manejo mais eficaz antes que as complicações se tornem graves.

A pesquisa contínua busca desvendar a intrincada rede de interações entre genes e ambiente que levam ao desenvolvimento da Doença de Paget. A identificação de novos genes de suscetibilidade e a compreensão mais aprofundada dos mecanismos moleculares subjacentes à disfunção osteoclástica poderiam abrir caminho para estratégias de prevenção e terapias mais direcionadas. A complexidade dos fatores de risco ressalta a importância de uma abordagem individualizada na avaliação de cada paciente, considerando sua história clínica, familiar e geográfica para determinar a probabilidade e o melhor curso de ação para o manejo dessa condição óssea crônica.

A Doença de Paget é uma condição genética?

A Doença de Paget óssea possui um componente genético inegável e significativamente importante, embora não seja uma condição exclusivamente hereditária. A evidência mais forte para a contribuição genética é a observação de que a doença se manifesta em famílias, com cerca de 15% a 30% dos pacientes relatando um histórico familiar positivo. Em algumas famílias, a prevalência pode ser ainda maior, sugerindo um padrão de herança autossômica dominante, onde apenas uma cópia de um gene mutado é suficiente para conferir um risco substancial. Isso significa que um filho de um pai ou mãe com Doença de Paget familiar tem uma chance de 50% de herdar a predisposição genética. A identificação desses padrões familiares é crucial para o aconselhamento genético.

O gene mais consistentemente associado à Doença de Paget é o SQSTM1 (sequestosome 1), que codifica uma proteína envolvida na regulação da função osteoclástica e na via de sinalização NF-κB, crucial para a sobrevida e ativação celular. Mutações no gene SQSTM1 são encontradas em aproximadamente 50% dos casos de Paget familiar e em cerca de 10-15% dos casos esporádicos (sem histórico familiar aparente). Essas mutações geralmente resultam em uma proteína p62 disfuncional, que leva a uma hiperatividade dos osteoclastos, tornando-os mais sensíveis aos fatores de crescimento e menos propensos à apoptose (morte celular programada). A descoberta do SQSTM1 revolucionou a compreensão da patogênese molecular da doença, fornecendo um alvo claro para pesquisa e tratamento.

Além do SQSTM1, outros genes de suscetibilidade têm sido identificados, embora com uma frequência muito menor e um efeito menos pronunciado. Estes incluem variantes em genes como VCP, TNFRSF11A (que codifica para RANK), TNFRSF11B (que codifica para osteoprotegerina), e genes envolvidos na via de sinalização Wnt. A multiplicidade de genes envolvidos sugere que a Doença de Paget é uma condição geneticamente heterogênea. Isso significa que diferentes mutações genéticas podem levar a fenótipos semelhantes da doença, e que a combinação de múltiplos genes de suscetibilidade de baixo impacto pode, em alguns casos, contribuir para o desenvolvimento da doença em indivíduos sem uma mutação óbvia no SQSTM1. A interação entre esses genes é um campo de pesquisa ativo.

É fundamental entender que a presença de uma mutação genética, mesmo no SQSTM1, não garante que um indivíduo desenvolverá a Doença de Paget. A doença exibe uma penetrância incompleta, o que significa que nem todas as pessoas com a mutação manifestam a condição clinicamente. Isso sugere que fatores ambientais ou outras influências genéticas (modificadores genéticos) desempenham um papel crucial na expressão da doença. Por exemplo, um indivíduo pode herdar a mutação do SQSTM1, mas nunca desenvolver sintomas graves ou até mesmo permanecer assintomático durante toda a vida. Essa variabilidade na expressão torna o aconselhamento genético complexo, pois o risco é elevado, mas a certeza diagnóstica é muitas vezes incerta em termos de manifestação futura.

A pesquisa genética tem sido fundamental para desvendar as vias moleculares disfuncionais na Doença de Paget. A compreensão de como as mutações no SQSTM1 afetam a função osteoclástica levou ao reconhecimento de que os osteoclastos pagéticos são hipersensíveis aos ativadores e mais resistentes à apoptose, resultando em sua hiperatividade persistente. Essa visão molecular não apenas reforçou a compreensão da patogênese, mas também abriu caminho para o desenvolvimento de terapias mais direcionadas, buscando modular as vias de sinalização específicas que são desreguladas na doença. O progresso nessa área tem sido particularmente promissor para novas abordagens terapêuticas.

O teste genético para a Doença de Paget está disponível, mas geralmente não é recomendado para o rastreamento populacional geral. Ele pode ser considerado em casos de Paget familiar com histórico forte, onde a identificação da mutação pode ajudar no aconselhamento de outros membros da família ou na diferenciação de outras condições ósseas. No entanto, o diagnóstico da doença ainda se baseia primariamente em achados clínicos, radiográficos e bioquímicos. A identificação de uma mutação pode, contudo, informar o risco relativo de recorrência e a resposta esperada a certos tratamentos, fornecendo informações prognósticas valiosas para o clínico e o paciente, moldando a abordagem de manejo de forma mais precisa e individualizada.

A complexidade genética da Doença de Paget, com sua natureza multifatorial e penetrância incompleta, sublinha que, embora os genes sejam um fator de risco crucial, eles interagem com outros elementos, possivelmente ambientais, para a plena expressão da doença. O futuro da pesquisa genética pode revelar mais genes e vias, permitindo uma compreensão ainda mais detalhada dos mecanismos subjacentes e, eventualmente, a identificação de indivíduos em alto risco muito antes do aparecimento dos sintomas, abrindo novas fronteiras para a prevenção e o tratamento da doença, contribuindo para uma vida mais saudável e com menos sofrimento para os pacientes afetados por essa condição complexa e desafiadora.

Existe alguma relação entre a Doença de Paget e fatores ambientais?

A relação entre a Doença de Paget óssea e fatores ambientais tem sido um campo de pesquisa intrigante e, por vezes, controverso, complementando o bem estabelecido componente genético. Por muitos anos, a teoria mais proeminente e debatida tem sido a do envolvimento viral, particularmente de paramixovírus, como o vírus do sarampo ou o vírus da cinomose canina. Essa hipótese surgiu da observação de inclusões intranucleares e citoplasmáticas em osteoclastos de pacientes com Paget, que se assemelhavam a nucleocapsídeos virais. Estudos iniciais utilizando técnicas de biologia molecular relataram a presença de RNA viral e proteínas virais nesses osteoclastos anormais, sugerindo um papel etiológico direto na ativação e hiperatividade dessas células, que são centrais na patogênese da doença.

A teoria viral postula que uma infecção viral precoce, talvez na infância, poderia estabelecer uma infecção latente ou persistente nos precursores osteoclásticos, que se manifestaria clinicamente apenas décadas depois, sob a influência de outros fatores genéticos ou ambientais. Os paramixovírus, em particular, são conhecidos por sua capacidade de induzir a fusão celular, e alguns pesquisadores sugerem que isso poderia levar à formação dos osteoclastos gigantes e multinucleados que são uma característica patológica da Doença de Paget. No entanto, a evidência definitiva da causalidade viral tem sido difícil de obter, com estudos subsequentes nem sempre replicando os achados iniciais de forma consistente. A presença de sequências virais pode ser um epifenômeno ou uma infecção oportunista, e não necessariamente a causa primária da doença.

Ainda assim, a persistência da teoria viral se deve, em parte, à diminuição da incidência da Doença de Paget em populações onde a vacinação contra o sarampo se tornou generalizada. Essa observação epidemiológica, embora correlacional e não causal, é um dado intrigante que apoia indiretamente a hipótese viral. Se a doença é de fato desencadeada por um vírus, a imunização em massa contra esses patógenos poderia, ao longo do tempo, levar a uma redução significativa no número de novos casos. Essa tendência de declínio na prevalência é um fenômeno global em países desenvolvidos, e sua explicação é frequentemente atribuída a mudanças na exposição a certos agentes infecciosos, como o sarampo, ou a outras melhorias na saúde pública e higiene.

Além da teoria viral, outros fatores ambientais, como a exposição a toxinas ou poluentes, foram investigados, mas com evidências ainda mais limitadas. A ideia de que certos fatores ocupacionais ou geográficos poderiam contribuir para a doença Paget surgiu de observações de grupos de casos em certas áreas. Por exemplo, a proximidade com áreas industriais ou agrícolas foi explorada como um possível fator de risco. No entanto, nenhum agente tóxico específico foi consistentemente identificado como uma causa. A pesquisa nessa área é dificultada pela natureza crônica da doença e pelo longo período de latência entre a exposição e o início dos sintomas, o que torna difícil estabelecer uma ligação direta entre causa e efeito.

Fatores nutricionais, como a deficiência de cálcio ou vitamina D, embora cruciais para a saúde óssea geral, não foram estabelecidos como causas diretas da Doença de Paget. No entanto, a otimização da ingestão de cálcio e vitamina D é importante no manejo da doença para apoiar a formação óssea e prevenir outras complicações metabólicas ósseas. A interação entre a dieta, o status nutricional e a resposta inflamatória crônica poderia, teoricamente, influenciar a progressão da doença, mas esses mecanismos ainda não são claramente elucidados. A pesquisa sobre a interação gene-ambiente é complexa e exige uma abordagem multidisciplinar para desvendar todos os componentes envolvidos na patogênese, visando uma compreensão mais completa da doença e sua etiologia multifatorial.

Apesar de décadas de pesquisa, a contribuição precisa dos fatores ambientais para a Doença de Paget permanece um enigma, e é provável que, se existirem, atuem como gatilhos ou moduladores em indivíduos geneticamente predispostos. Não há um único fator ambiental que, por si só, seja suficiente para causar a doença na ausência de uma predisposição genética. É a interação complexa e sinérgica entre a bagagem genética de um indivíduo (como mutações no gene SQSTM1) e certas exposições ambientais (como possíveis infecções virais) que parece determinar o desenvolvimento da Doença de Paget. Essa visão integrada é crucial para futuras investigações e para a eventual formulação de estratégias de prevenção eficazes, abrangendo tanto a genética quanto o ambiente.

A natureza persistente e a progressão variável da doença, mesmo em irmãos com a mesma mutação genética, reforçam a hipótese de que outros fatores, possivelmente ambientais, influenciam a expressão da doença. Continuar a explorar essas interações é vital para a compreensão abrangente da doença. A pesquisa epidemiológica contínua, combinada com avanços na genômica e na virologia, pode eventualmente desvendar completamente os mistérios da etiologia da Doença de Paget, pavimentando o caminho para novas intervenções preventivas e terapêuticas, trazendo mais esperança e melhor qualidade de vida para os pacientes afetados por essa complexa condição óssea.

Como a Doença de Paget é diagnosticada?

O diagnóstico da Doença de Paget óssea geralmente envolve uma combinação de avaliação clínica, exames bioquímicos e estudos de imagem. Muitos pacientes permanecem assintomáticos, e a doença é frequentemente descoberta incidentalmente durante exames de sangue de rotina que revelam níveis elevados de fosfatase alcalina sérica (ALP), um marcador de alta remodelação óssea. A ALP é uma enzima produzida pelos osteoblastos, e seus níveis elevados indicam um aumento na formação óssea, o que é característico da fase ativa da Doença de Paget. A quantificação da ALP total é o teste bioquímico inicial mais útil. É importante notar que a ALP também pode estar elevada em outras condições, como doenças hepáticas ou outras doenças ósseas, exigindo diferenciação cuidadosa para o diagnóstico.

Para confirmar que a elevação da fosfatase alcalina é de origem óssea, pode-se solicitar a medição da isoenzima óssea específica da fosfatase alcalina (BALP) ou de outros marcadores de remodelação óssea, como o pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I (PINP) para formação óssea, e o telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (CTx) para reabsorção óssea. Esses marcadores podem fornecer uma imagem mais precisa da atividade metabólica do osso e ajudar a monitorizar a resposta ao tratamento. Níveis elevados de cálcio sérico são incomuns na Doença de Paget não complicada, mas podem ocorrer em pacientes imobilizados devido a fraturas, e a excreção urinária de hidroxiprolina, um produto da degradação do colágeno, também pode estar aumentada, refletindo a intensa reabsorção óssea característica da doença.

O exame físico pode revelar sinais sugestivos da doença, especialmente em casos de envolvimento ósseo proeminente. Isso pode incluir deformidades visíveis, como o arqueamento dos membros (pernas em arco), o aumento do tamanho da cabeça, ou assimetrias faciais. A palpação dos ossos afetados pode revelar calor local devido à hipervascularização do osso pagético. A avaliação neurológica é crucial se houver suspeita de compressão nervosa, especialmente em casos de envolvimento do crânio ou da coluna vertebral, onde a perda auditiva, dor radicular ou fraqueza muscular podem ser indicativos. A história clínica detalhada, incluindo queixas de dor óssea persistente e histórico familiar, fornece um contexto essencial para a interpretação dos achados laboratoriais e de imagem.

A radiografia simples é o método de imagem inicial mais importante para o diagnóstico da Doença de Paget. Ela pode revelar as características clássicas da doença, que variam dependendo da fase predominante. Na fase lítica, podem-se observar áreas de osteólise (lesões esqueléticas em “V” ou “chama de vela” no osso longo). Na fase mista, há um padrão de esclerose (aumento da densidade óssea) e lise, com espessamento cortical e trabecular grosseiro, perda da distinção entre córtex e medula. Na fase esclerótica, o osso aparece densamente esclerótico e deformado. As radiografias também são valiosas para identificar complicações como fraturas, pseudofraturas e osteoartrite secundária, fornecendo uma visão estrutural abrangente do impacto da doença.

A cintilografia óssea (cintigrafia com tecnécio-99m) é um exame altamente sensível para detectar áreas de atividade da Doença de Paget, mesmo antes que as alterações sejam visíveis nas radiografias simples. O radiotraçador se acumula em áreas de alta remodelação óssea, resultando em “pontos quentes” ou áreas de aumento da captação. Esse exame é particularmente útil para determinar a extensão da doença em todo o esqueleto, identificando ossos que podem estar afetados, mas que são assintomáticos ou ainda não apresentam deformidades. A cintilografia óssea fornece uma visão holística do envolvimento pagético, sendo indispensável para o estadiamento da doença e para guiar o tratamento, ajudando a identificar áreas que necessitam de atenção especial e monitorização.

Em alguns casos, a ressonância magnética (RM) ou a tomografia computadorizada (TC) podem ser utilizadas para uma avaliação mais detalhada de complicações específicas, como a compressão da medula espinhal ou a avaliação de tumores ósseos. A RM é especialmente útil para visualizar tecidos moles e o canal espinhal, enquanto a TC fornece detalhes anatômicos ósseos mais finos. A biópsia óssea raramente é necessária para o diagnóstico de Paget, pois a combinação de achados clínicos, bioquímicos e radiográficos é geralmente suficiente. No entanto, uma biópsia pode ser considerada em casos atípicos, para descartar outras condições ou para investigar a suspeita de transformação sarcomatosa, uma complicação rara, mas grave da doença, garantindo a precisão diagnóstica e a segurança do paciente.

O diagnóstico diferencial da Doença de Paget inclui outras condições que podem causar dor óssea ou alterações radiográficas, como osteoartrite, espondilose, metástases ósseas, mieloma múltiplo e algumas infecções ósseas. A distinção cuidadosa é fundamental para o tratamento adequado. A abordagem diagnóstica bem-sucedida da Doença de Paget depende da integração de todas as informações disponíveis, permitindo ao médico estabelecer um diagnóstico preciso, avaliar a extensão e a atividade da doença e planejar uma estratégia de manejo personalizada, otimizando o resultado para cada paciente e minimizando o impacto da condição em sua vida diária.

Quais exames de imagem são utilizados para identificar a Doença de Paget?

A identificação e avaliação da Doença de Paget óssea dependem fortemente de uma bateria de exames de imagem, cada um oferecendo perspectivas únicas sobre a atividade e as consequências da doença. A radiografia simples é o pilar do diagnóstico inicial, sendo frequentemente o primeiro exame a revelar a presença da condição. As imagens de raios-X permitem visualizar as alterações características na estrutura óssea, que incluem o espessamento cortical, a esclerose óssea (aumento da densidade), o alargamento do osso e, em alguns casos, as áreas de lise óssea. O padrão radiográfico pode variar de acordo com a fase da doença, desde a fase lítica predominante até a fase esclerótica densa. A capacidade da radiografia de demonstrar fraturas e deformidades, como o arqueamento do fêmur ou da tíbia, é inestimável para o estadiamento e o planejamento terapêutico.

A cintilografia óssea, também conhecida como varredura óssea com tecnécio-99m, é um exame extremamente sensível e é considerada o padrão-ouro para determinar a extensão da Doença de Paget em todo o esqueleto. Ao contrário das radiografias, que mostram alterações estruturais, a cintilografia detecta áreas de aumento da atividade metabólica óssea, mesmo antes que as alterações anatômicas se tornem visíveis. O radiofármaco se acumula nas regiões de alta remodelação óssea, criando “pontos quentes” que indicam os locais da doença ativa. Este exame é particularmente útil para identificar lesões assintomáticas ou para determinar se a doença é monostótica ou poliostótica, guiando a tomada de decisão terapêutica e o monitoramento da resposta ao tratamento.

A tomografia computadorizada (TC) oferece uma visão mais detalhada da estrutura óssea do que as radiografias simples e pode ser especialmente útil para avaliar áreas complexas, como a coluna vertebral ou o crânio, ou para identificar complicações. A TC pode demonstrar o grau de espessamento cortical, a extensão da esclerose óssea e a presença de estenose do canal espinhal ou do forame neural, que podem levar à compressão nervosa. É também o método de escolha para avaliar a natureza de lesões suspeitas de malignidade (como osteossarcoma), fornecendo informações cruciais sobre a densidade e a margem da lesão, que são vitais para o planejamento cirúrgico e a exclusão de outras patologias graves, contribuindo para uma avaliação diagnóstica precisa.

A ressonância magnética (RM) é outro exame de imagem avançado que fornece uma excelente visualização dos tecidos moles, medula óssea e estruturas neurais. Embora a RM não seja geralmente usada para o diagnóstico inicial de Paget, ela é inestimável na avaliação de complicações. Por exemplo, a RM pode ser usada para detectar a compressão da medula espinhal ou das raízes nervosas causada pelo alargamento ou deformidade das vértebras pagéticas. Ela também é útil para diferenciar entre a Doença de Paget e outras condições que afetam a medula óssea, como infecções ou metástases, e para identificar áreas de edema associadas à atividade da doença ou a microfraturas, oferecendo uma perspectiva detalhada sobre os efeitos da doença em estruturas adjacentes.

A ultrassonografia não é um método primário para o diagnóstico da Doença de Paget, mas pode ser utilizada em algumas circunstâncias específicas. Por exemplo, a ultrassonografia doppler pode ser usada para avaliar o aumento do fluxo sanguíneo nas lesões pagéticas ativas, um sinal da hipervascularização característica da doença. Em alguns casos, pode ajudar a guiar biópsias ósseas se uma massa suspeita for identificada. No entanto, seu papel é limitado e complementar em comparação com as técnicas de imagem radiográficas e nucleares, que fornecem uma visão mais abrangente e direta das alterações ósseas estruturais e metabólicas, mantendo-se como um recurso secundário na avaliação diagnóstica da Doença de Paget, mas com aplicações muito específicas.

A escolha do exame de imagem depende da questão clínica específica e da fase da doença. Para o diagnóstico inicial e o rastreamento da extensão da doença, a combinação de radiografias simples e cintilografia óssea é geralmente suficiente. Em casos de suspeita de complicações neurológicas, ou para uma avaliação mais detalhada de lesões suspeitas, a TC e a RM tornam-se indispensáveis. A integração cuidadosa dos achados de diferentes modalidades de imagem, juntamente com os dados clínicos e bioquímicos, permite um diagnóstico preciso e abrangente da Doença de Paget, informando as decisões de tratamento e o monitoramento da progressão ou da resposta à terapia, garantindo um manejo eficaz e individualizado para cada paciente, otimizando seu bem-estar e a qualidade de vida a longo prazo.

Quais são as possíveis complicações da Doença de Paget?

A Doença de Paget óssea, se não for diagnosticada e tratada adequadamente, pode levar a uma série de complicações significativas, que impactam diretamente a qualidade de vida e a funcionalidade do paciente. As fraturas são uma das complicações mais comuns e debilitantes, resultantes da fragilidade intrínseca do osso pagético. Mesmo com traumas mínimos, ou em casos de fraturas de estresse, os ossos afetados são muito mais suscetíveis a quebrar. O fêmur e a tíbia são locais particularmente vulneráveis, e as fraturas nesses ossos podem ser difíceis de curar devido à remodelação óssea desorganizada. A cicatrização inadequada pode levar a pseudoartroses ou a uma consolidação viciosa, exacerbando a dor e a deformidade, exigindo muitas vezes intervenção cirúrgica complexa para estabilização e reparo, para que a função seja recuperada.

A osteoartrite é outra complicação frequente, especialmente em articulações adjacentes a ossos pagéticos. O arqueamento e o alongamento de ossos longos, como o fêmur ou a tíbia, alteram a biomecânica normal das articulações do joelho e do quadril, aumentando o estresse sobre a cartilagem articular. Isso acelera o desgaste da cartilagem, levando ao desenvolvimento de osteoartrite secundária, caracterizada por dor articular, rigidez e perda de mobilidade. A dor da osteoartrite pode ser difícil de diferenciar da dor óssea da própria Doença de Paget. Em casos avançados, a substituição total da articulação pode ser necessária para restaurar a função e aliviar a dor severa, sendo uma das intervenções mais comuns em pacientes com Paget, visando melhorar a qualidade de vida.

Complicações neurológicas são uma preocupação séria, especialmente quando a Doença de Paget afeta o crânio ou a coluna vertebral. No crânio, o espessamento e a deformidade óssea podem levar à compressão de nervos cranianos, resultando em perda auditiva (a mais comum), zumbido, vertigem, problemas de visão ou dor facial. A compressão do nervo auditivo (oitavo nervo craniano) é uma causa frequente de surdez. Na coluna vertebral, o alargamento das vértebras pode estreitar o canal espinhal (estenose espinhal) ou os forames neurais, comprimindo a medula espinhal ou as raízes nervosas. Isso pode causar dor radicular intensa, fraqueza nos membros inferiores, dormência ou, em casos graves, incontinência e paralisia. A descompressão cirúrgica pode ser necessária em situações de emergência, para aliviar a compressão neural e prevenir danos permanentes.

A Doença de Paget pode raramente evoluir para uma transformação maligna, resultando em osteossarcoma, uma forma agressiva de câncer ósseo. Embora essa complicação seja extremamente rara (ocorrendo em menos de 1% dos pacientes), é a mais temida devido ao seu mau prognóstico. O risco aumenta com a idade e com a extensão da doença poliostótica, mas pode ocorrer mesmo em ossos monostóticos. Qualquer aumento súbito da dor em um local previamente afetado por Paget, o desenvolvimento de uma massa palpável ou um aumento inexplicável dos níveis de fosfatase alcalina devem levantar a suspeita de transformação maligna, exigindo uma investigação diagnóstica urgente, incluindo biópsia, para confirmar o diagnóstico e iniciar o tratamento oncológico apropriado e rápido.

Outras complicações sistêmicas incluem a insuficiência cardíaca de alto débito, embora seja infrequente e ocorra apenas em casos de doença poliostótica extensa com grande vascularização dos ossos. O aumento do fluxo sanguíneo para as lesões pagéticas pode sobrecarregar o coração, levando a sintomas de insuficiência cardíaca. A hipercalcemia é rara na doença não tratada, mas pode ocorrer em pacientes imobilizados, especialmente após fraturas, devido ao aumento da reabsorção óssea sem a correspondente deposição. A monitorização dos níveis de cálcio é importante nesses contextos para evitar complicações como cálculos renais ou disfunção renal. A gravidade das complicações sublinha a importância do diagnóstico precoce e do tratamento eficaz da doença de Paget.

• Fraturas: Fragilidade óssea aumenta risco de quebras com traumas leves.
• Osteoartrite Secundária: Deformidades ósseas alteram mecânica articular, causando desgaste.
• Complicações Neurológicas: Compressão de nervos (auditivo, espinhal) por osso espessado.
• Transformação Maligna (Osteossarcoma): Rara, mas agressiva forma de câncer ósseo.
• Insuficiência Cardíaca de Alto Débito: Aumento do fluxo sanguíneo para ossos afetados sobrecarrega o coração.
• Hipercalcemia: Raro, mas possível em pacientes imobilizados após fraturas.
• Perda de Visão: Compressão do nervo óptico em casos de envolvimento craniano.

A identificação e o manejo proativo dessas complicações são essenciais para preservar a função e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com Doença de Paget. O tratamento com bisfosfonatos, por exemplo, pode não apenas aliviar a dor e reduzir a atividade da doença, mas também diminuir significativamente o risco de fraturas e progressão das deformidades. O monitoramento regular dos pacientes, mesmo aqueles assintomáticos, é vital para detectar precocemente o surgimento de complicações e intervir antes que se tornem irreversíveis ou graves. A educação do paciente sobre os sinais de alerta e a importância da adesão ao tratamento são passos fundamentais para a prevenção ou o manejo eficaz das complicações, garantindo que a doença seja controlada de forma otimizada.

A Doença de Paget pode levar ao câncer ósseo?

A Doença de Paget óssea, por si só, não é um câncer, mas em uma proporção muito pequena de casos, ela pode evoluir para uma transformação maligna, resultando no desenvolvimento de osteossarcoma, uma forma rara e agressiva de câncer ósseo. Esta é a complicação mais grave e temida da Doença de Paget, embora sua incidência seja extremamente baixa, estimada em menos de 1% dos pacientes com a doença. A maioria dos indivíduos com Doença de Paget nunca desenvolverá essa complicação. No entanto, é crucial estar ciente desse risco potencial, pois o diagnóstico precoce do osteossarcoma pagético é fundamental para um melhor prognóstico, que, infelizmente, é geralmente reservado devido à sua natureza altamente agressiva.

O risco de desenvolvimento de osteossarcoma é maior em pacientes com Doença de Paget poliostótica extensa e de longa duração, especialmente aqueles com lesões no fêmur, úmero, pelve ou crânio. A idade avançada também é um fator de risco significativo para a transformação maligna. A patogênese exata dessa transformação ainda não é totalmente compreendida, mas acredita-se que a remodelação óssea cronicamente desorganizada e o ambiente celular aberrante no osso pagético possam favorecer o desenvolvimento de mutações genéticas secundárias que levam à malignidade. A instabilidade genômica e a proliferação desregulada de osteoblastos atípicos podem ser fatores que contribuem para essa rara, mas devastadora, complicação.

Sinais de alerta para a transformação sarcomatosa incluem um aumento súbito e inexplicável da dor em um osso previamente afetado pela Doença de Paget, especialmente se a dor for constante, persistente à noite e não responder aos analgésicos habituais ou ao tratamento para a própria Paget. O desenvolvimento de uma massa palpável, sensibilidade local, inchaço ou calor excessivo sobre o osso afetado também devem levantar fortes suspeitas. Em alguns casos, pode haver um aumento dramático e inexplicável nos níveis de fosfatase alcalina sérica, que excedem os valores esperados para a atividade da doença de Paget. Qualquer um desses achados deve levar a uma investigação diagnóstica urgente e aprofundada para descartar ou confirmar a malignidade, garantindo uma intervenção imediata e apropriada.

O diagnóstico de osteossarcoma pagético geralmente requer uma combinação de exames de imagem e biópsia. A radiografia e a tomografia computadorizada (TC) podem revelar uma lesão destrutiva, com destruição cortical e massa de tecidos moles, que são características de malignidade, contrastando com o padrão de espessamento e esclerose da Paget benigna. A ressonância magnética (RM) pode fornecer informações mais detalhadas sobre a extensão da lesão e o envolvimento de tecidos moles adjacentes. No entanto, a confirmação definitiva do diagnóstico é feita através de uma biópsia óssea, onde uma amostra de tecido é retirada e examinada microscopicamente por um patologista para identificar células cancerosas. A precisão da biópsia é vital para o planejamento do tratamento e para o prognóstico do paciente.

O tratamento do osteossarcoma pagético é complexo e, infelizmente, o prognóstico é frequentemente reservado. A abordagem terapêutica geralmente envolve cirurgia radical para remover o tumor, muitas vezes com amputação do membro afetado, dependendo da localização e extensão do tumor. A quimioterapia e a radioterapia podem ser utilizadas em conjunto com a cirurgia para tentar controlar a disseminação da doença e melhorar as taxas de sobrevida. No entanto, a resposta a essas terapias pode ser limitada. O manejo é desafiador devido à natureza agressiva do tumor e à sua ocorrência em um osso já comprometido pela Doença de Paget, o que pode dificultar a reconstrução e a reabilitação, impactando a qualidade de vida do paciente de forma significativa.

Embora o risco seja baixo, a conscientização sobre a possibilidade de transformação maligna é crucial para todos os pacientes com Doença de Paget, especialmente aqueles com doença extensa ou de longa duração. O monitoramento regular e atento dos sintomas, juntamente com exames de imagem periódicos em casos de suspeita, é a melhor estratégia para detectar precocemente essa complicação rara, mas devastadora. A educação do paciente para que ele relate qualquer mudança significativa na dor ou no surgimento de novos sintomas é de extrema importância. A colaboração entre reumatologistas, oncologistas e cirurgiões ortopédicos é essencial para um manejo abrangente e coordenado dessa complicação, visando o melhor desfecho possível para o paciente afetado.

A pesquisa contínua sobre a patogênese da transformação maligna na Doença de Paget é vital para identificar biomarcadores precoces e desenvolver novas estratégias terapêuticas que possam melhorar o prognóstico. Entender os mecanismos moleculares que levam à desdiferenciação e à proliferação incontrolável das células ósseas anormais é a chave para futuras inovações. Enquanto isso, a vigilância clínica e radiológica continua sendo a ferramenta mais eficaz para o manejo do risco de osteossarcoma em pacientes com Doença de Paget, garantindo que a intervenção seja o mais precoce possível e que a atenção médica seja otimizada para cada indivíduo, buscando sempre melhorar os resultados a longo prazo.

Como a dor óssea é gerenciada na Doença de Paget?

A dor óssea é o sintoma mais comum e frequentemente o mais debilitante na Doença de Paget, exigindo uma abordagem de manejo multifacetada e individualizada. A dor pode ser causada pela própria atividade da doença (remodelação óssea acelerada, aumento da vascularização, distensão do periósteo), por complicações secundárias como fraturas, microfraturas, osteoartrite em articulações adjacentes ou compressão nervosa, e, mais raramente, por transformação maligna. A primeira linha de tratamento para a dor relacionada à atividade da doença é a terapia farmacológica com bisfosfonatos, que visam suprimir a remodelação óssea anormal e reduzir a atividade da doença, aliviando assim a dor subjacente. O sucesso do tratamento é frequentemente medido pela redução da dor e pela normalização dos marcadores bioquímicos.

Os bisfosfonatos, como o ácido zoledrônico, o alendronato e o risedronato, são os medicamentos mais eficazes para controlar a dor associada à atividade da doença de Paget. Eles atuam inibindo a atividade dos osteoclastos, reduzindo a reabsorção óssea e, consequentemente, a remodelação desordenada. O alívio da dor geralmente ocorre dentro de semanas a meses após o início do tratamento, e pode ser duradouro. Para pacientes com dor persistente apesar do tratamento com bisfosfonatos, ou quando a dor não está diretamente relacionada à atividade da doença (por exemplo, dor osteoartrítica), outras opções de manejo da dor são consideradas. A identificação da causa específica da dor é crucial para a seleção da estratégia terapêutica mais adequada e eficaz.

Analgésicos simples, como o paracetamol (acetaminofeno), podem ser úteis para a dor leve a moderada. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ibuprofeno ou naproxeno, também podem proporcionar alívio da dor e da inflamação, especialmente se houver um componente articular (osteoartrite) ou inflamatório. No entanto, o uso prolongado de AINEs requer cautela devido aos potenciais efeitos adversos gastrointestinais e renais. Em casos de dor mais intensa ou refratária, analgésicos opioides fracos, como a codeína ou o tramadol, podem ser considerados sob supervisão médica. A gestão da dor crônica exige uma abordagem escalonada e vigilância para evitar a dependência e os efeitos colaterais dos medicamentos, garantindo o conforto e a segurança do paciente de forma contínua e eficaz.

Terapias não farmacológicas também desempenham um papel importante no gerenciamento da dor e na melhoria da funcionalidade. A fisioterapia, por exemplo, pode ajudar a melhorar a força muscular, a flexibilidade e a amplitude de movimento, reduzindo o estresse sobre as articulações e diminuindo a dor. O uso de órteses, como bengalas, andadores ou sapatos ortopédicos, pode ajudar a suportar o peso corporal e a redistribuir as forças, aliviando a carga sobre os ossos e articulações afetados, e auxiliando na mobilidade. A terapia ocupacional pode fornecer adaptações para as atividades diárias, minimizando o impacto da dor e das deformidades na independência do paciente. A combinação de abordagens é frequentemente a mais benéfica para o manejo abrangente da dor.

Intervenções cirúrgicas podem ser necessárias para aliviar a dor em situações específicas. Por exemplo, a cirurgia de descompressão pode ser realizada para aliviar a compressão nervosa ou medular causada pelo osso pagético na coluna vertebral ou no crânio, o que pode resultar em um alívio significativo da dor e na melhora da função neurológica. A substituição articular (artroplastia), especialmente do quadril ou do joelho, é uma opção para a osteoartrite grave secundária à Doença de Paget, proporcionando alívio duradouro da dor e restaurando a mobilidade. A cirurgia para corrigir deformidades ou estabilizar fraturas também pode indiretamente aliviar a dor ao restaurar a biomecânica normal e reduzir o estresse sobre as estruturas ósseas e articulares, melhorando a qualidade de vida dos pacientes.

Em alguns casos, técnicas de manejo da dor, como bloqueios nervosos, injeções de corticosteroides locais ou radiofrequência, podem ser consideradas para a dor localizada e refratária. A abordagem psicossocial também é crucial, pois a dor crônica pode levar a ansiedade, depressão e isolamento social. O aconselhamento, a terapia cognitivo-comportamental e os grupos de apoio podem ajudar os pacientes a lidar com os aspectos emocionais e psicológicos da dor crônica, melhorando sua capacidade de adaptação e enfrentamento. A gestão holística da dor considera todos esses elementos para fornecer um alívio completo e sustentável, visando o bem-estar geral do paciente.

A dor óssea na Doença de Paget exige uma estratégia de tratamento contínua e flexível, que se adapta às mudanças na atividade da doença e à evolução das complicações. O monitoramento regular da resposta à terapia, tanto em termos de alívio da dor quanto de marcadores bioquímicos, é essencial. A comunicação aberta entre paciente e equipe de saúde, incluindo médicos, fisioterapeutas e psicólogos, é fundamental para otimizar o manejo da dor e garantir que todas as necessidades do paciente sejam atendidas. A compreensão da natureza da dor e a aplicação das intervenções adequadas são imperativos para melhorar a qualidade de vida dos indivíduos afetados pela Doença de Paget, permitindo que vivam de forma mais confortável e com maior funcionalidade.

Quais são os principais medicamentos usados para tratar a Doença de Paget?

O tratamento farmacológico da Doença de Paget óssea visa principalmente suprimir a atividade osteoclástica excessiva e desorganizada, normalizar a remodelação óssea e aliviar os sintomas, especialmente a dor. Os bisfosfonatos são a pedra angular do tratamento, sendo os agentes mais eficazes e amplamente utilizados. Eles atuam ligando-se aos cristais de hidroxiapatita na superfície óssea e são internalizados pelos osteoclastos durante o processo de reabsorção óssea. Uma vez dentro dos osteoclastos, eles inibem vias metabólicas essenciais, levando à redução da atividade osteoclástica e à apoptose (morte celular programada) dessas células. Isso resulta em uma diminuição significativa da remodelação óssea anormal e uma melhora na qualidade do osso formado, aliviando a dor e prevenindo complicações. A eficácia dos bisfosfonatos é bem documentada em ensaios clínicos rigorosos.

Entre os bisfosfonatos, o ácido zoledrônico é considerado o mais potente e, muitas vezes, o tratamento de primeira linha para a Doença de Paget. É administrado por via intravenosa, geralmente em uma dose única de 5 mg. Uma única infusão pode induzir remissão (normalização da fosfatase alcalina sérica) em uma alta porcentagem de pacientes, e o efeito pode durar por vários anos (até 6-7 anos em alguns casos). A conveniência da administração intravenosa única e a sua potência superior o tornam uma escolha preferencial para muitos médicos e pacientes. Outros bisfosfonatos intravenosos incluem o pamidronato, que também é eficaz, mas requer administrações mais frequentes.

Bisfosfonatos orais também são opções eficazes, embora geralmente menos potentes que o ácido zoledrônico e necessitem de administração diária ou semanal. Os mais comumente utilizados são o alendronato (administração semanal de 40 mg) e o risedronato (administração diária de 30 mg ou semanal de 150 mg). A adesão ao tratamento com bisfosfonatos orais pode ser um desafio devido à necessidade de tomá-los com o estômago vazio, com bastante água e permanecer em pé ou sentado por pelo menos 30 minutos para evitar irritação esofágica e garantir a absorção adequada. No entanto, para pacientes que não podem receber a forma intravenosa ou preferem a via oral, eles representam uma alternativa terapêutica válida e amplamente utilizada no manejo da doença de Paget, com resultados positivos na redução dos sintomas.

• Bisfosfonatos Intravenosos:
  • Ácido Zoledrônico: Mais potente, dose única anual ou a cada poucos anos, alta taxa de remissão.
  • Pamidronato: Eficaz, mas geralmente exige administrações mais frequentes que o ácido zoledrônico.
• Bisfosfonatos Orais:
  • Alendronato: Dose semanal, eficaz, mas exige regime de administração rigoroso.
  • Risedronato: Dose diária ou semanal, similar ao alendronato em eficácia e regime.
• Calcitonina:
  • Historicamente usada, mas atualmente reservada para casos específicos devido à menor potência e conveniência.

A calcitonina, um hormônio peptídico que inibe diretamente a atividade osteoclástica, foi historicamente utilizada no tratamento da Doença de Paget. Era administrada por injeção subcutânea ou intranasal. Embora eficaz na redução dos níveis de fosfatase alcalina e no alívio da dor, a calcitonina é consideravelmente menos potente que os bisfosfonatos e seu efeito tende a ser de curta duração. Seu uso foi amplamente substituído pelos bisfosfonatos devido à sua maior eficácia e conveniência. Atualmente, a calcitonina é raramente utilizada, talvez em pacientes que não toleram ou têm contraindicações aos bisfosfonatos, ou em situações muito específicas. A disponibilidade e o custo também contribuíram para sua redução de uso, com os bisfosfonatos tornando-se a primeira escolha terapêutica.

Para pacientes que recebem bisfosfonatos, a suplementação adequada de cálcio e vitamina D é fundamental, a menos que existam contraindicações (como hipercalcemia). Isso se deve ao risco de hipocalcemia (níveis baixos de cálcio no sangue) induzida pelos bisfosfonatos, especialmente após infusões intravenosas potentes, e para garantir a mineralização óssea adequada. A vitamina D é essencial para a absorção intestinal de cálcio e para a saúde óssea geral. A monitorização dos níveis séricos de cálcio, fosfato e vitamina D é importante durante o tratamento, para assegurar que o metabolismo ósseo esteja equilibrado e para prevenir deficiências nutricionais que poderiam comprometer a eficácia da terapia e a saúde geral do paciente.

A decisão de iniciar o tratamento farmacológico baseia-se na presença de sintomas, na atividade bioquímica da doença e na localização das lesões. Pacientes assintomáticos com doença limitada e sem risco iminente de complicações podem ser apenas monitorados. No entanto, o tratamento é geralmente recomendado para pacientes com dor óssea, alto risco de complicações (como envolvimento do crânio, coluna vertebral ou ossos de carga), envolvimento articular significativo ou antes de uma cirurgia ortopédica planejada para reduzir a vascularização óssea e melhorar a cicatrização. A individualização da terapia é crucial, levando em conta a preferência do paciente, o perfil de segurança e a gravidade da doença, sempre buscando o melhor equilíbrio entre riscos e benefícios.

O monitoramento da resposta ao tratamento envolve a avaliação regular dos sintomas e dos níveis séricos de fosfatase alcalina. A redução dos níveis de ALP, idealmente para a faixa normal ou para os níveis basais do paciente, indica uma resposta bioquímica. A persistência de dor apesar da normalização da ALP pode sugerir outras causas de dor (como osteoartrite) ou a necessidade de considerar outras modalidades de tratamento. O manejo a longo prazo da Doença de Paget exige uma abordagem contínua e dinâmica, com reavaliações periódicas para determinar a necessidade de retratamento ou de ajuste da terapia, garantindo que os pacientes recebam os cuidados mais apropriados e que sua qualidade de vida seja otimizada ao longo do tempo.

Como os bisfosfonatos atuam no tratamento da Doença de Paget?

Os bisfosfonatos são uma classe de medicamentos que revolucionaram o tratamento de doenças ósseas caracterizadas por reabsorção óssea excessiva, como a Doença de Paget. Seu mecanismo de ação é complexo, mas centralmente focado na inibição da atividade osteoclástica. Essas moléculas sintéticas são análogas aos pirofosfatos inorgânicos, que são constituintes naturais do osso. Os bisfosfonatos possuem uma alta afinidade pelo cálcio e, por isso, se ligam preferencialmente aos cristais de hidroxiapatita na superfície óssea. Essa ligação faz com que o bisfosfonato seja incorporado à matriz óssea, especialmente em áreas de rápida remodelação óssea, como as lesões pagéticas, onde a reabsorção é particularmente intensa.

Quando os osteoclastos, as células responsáveis pela reabsorção óssea, iniciam o processo de degradação do osso mineralizado, eles liberam ácidos e enzimas que dissolvem a matriz óssea. Durante esse processo, os bisfosfonatos que foram incorporados à matriz óssea são liberados e internalizados pelos osteoclastos. Uma vez dentro dos osteoclastos, os bisfosfonatos nitrogenados (a maioria dos bisfosfonatos de uso clínico, como o ácido zoledrônico, alendronato e risedronato) inibem uma enzima crucial na via do mevalonato, a farnesil pirofosfato sintase (FPPS). Essa via é essencial para a síntese de isoprenoides, que são necessários para a modificação pós-traducional de proteínas pequenas de ligação ao GTP, como Ras e Rho, que, por sua vez, são vitais para a função, sobrevivência e formação da borda em escova dos osteoclastos. A inibição da FPPS leva à disfunção e apoptose (morte celular programada) dos osteoclastos.

A inibição dos osteoclastos pelos bisfosfonatos resulta em uma redução drástica da reabsorção óssea. Isso permite que a formação óssea subsequente, embora ainda ocorrendo por osteoblastos, aconteça de forma mais controlada e organizada. Com o tempo, o osso desorganizado característico da Doença de Paget é gradualmente substituído por um osso mais normal e estruturalmente mais forte, embora as deformidades preexistentes possam não ser totalmente revertidas. O alívio da dor e a normalização dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea, como a fosfatase alcalina sérica, são os principais resultados terapêuticos dessa ação inibitória. A supressão da reabsorção é o mecanismo primário pelo qual os bisfosfonatos exercem seus efeitos benéficos na Doença de Paget.

Os diferentes bisfosfonatos variam em sua potência e farmacocinética. O ácido zoledrônico é o bisfosfonato mais potente, com uma alta afinidade pelo osso e uma longa meia-vida, o que permite uma administração menos frequente, muitas vezes apenas uma vez ao ano ou a cada vários anos. Os bisfosfonatos orais, como o alendronato e o risedronato, são menos potentes e requerem administração mais frequente (diária ou semanal) e uma absorção cuidadosa para garantir a eficácia. A escolha do bisfosfonato depende da gravidade da doença, da preferência do paciente, do custo e do perfil de efeitos colaterais. A administração intravenosa geralmente tem um início de ação mais rápido e uma supressão mais profunda da remodelação óssea, sendo frequentemente preferida para casos mais graves ou para pacientes com problemas de absorção gastrointestinal.

A terapia com bisfosfonatos na Doença de Paget é geralmente bem tolerada, mas alguns efeitos colaterais podem ocorrer. Os efeitos adversos mais comuns com bisfosfonatos intravenosos são sintomas semelhantes aos da gripe (febre, mialgia, artralgia) que geralmente ocorrem após a primeira infusão e diminuem em infusões subsequentes. Os bisfosfonatos orais podem causar irritação gastrointestinal, como esofagite, o que exige instruções de administração cuidadosas. Complicações raras, mas graves, incluem a osteonecrose da mandíbula (ONJ) e fraturas atípicas do fêmur, embora essas sejam muito menos comuns na Doença de Paget do que na osteoporose, e geralmente associadas ao uso prolongado e em doses mais elevadas em contextos de malignidade. O balanço risco-benefício é sempre favorável para o tratamento da Paget.

É importante ressaltar que os bisfosfonatos tratam a atividade da doença e seus sintomas, mas não revertem completamente as deformidades ósseas já estabelecidas. No entanto, ao normalizar a remodelação óssea e melhorar a qualidade do osso, eles podem prevenir a progressão das deformidades e reduzir o risco de fraturas e outras complicações. A duração do tratamento e a necessidade de retratamento são guiadas pela resposta bioquímica (normalização da fosfatase alcalina) e pela persistência ou recorrência dos sintomas. Muitos pacientes podem ter longos períodos de remissão após uma única dose de ácido zoledrônico, mas a monitorização contínua é essencial para determinar a necessidade de novas intervenções e manter a doença sob controle, otimizando a saúde óssea.

A pesquisa continua a aprofundar a compreensão do mecanismo de ação dos bisfosfonatos e a explorar novas formas de otimizar seu uso no tratamento da Doença de Paget. A individualização da terapia, considerando a gravidade da doença, as comorbidades do paciente e a resposta ao tratamento, é fundamental para maximizar os benefícios e minimizar os riscos. A eficácia e segurança dos bisfosfonatos os consolidaram como a principal classe de medicamentos para o manejo da Doença de Paget, proporcionando um alívio substancial dos sintomas e prevenindo muitas de suas complicações debilitantes, melhorando significativamente a qualidade de vida dos pacientes afetados por essa condição óssea crônica.

A calcitonina ainda é usada no tratamento da Doença de Paget?

A calcitonina, um hormônio peptídico naturalmente produzido pelas células parafoliculares (células C) da glândula tireoide, desempenhou um papel significativo no tratamento da Doença de Paget óssea por várias décadas. Seu mecanismo de ação principal é a inibição direta da atividade osteoclástica. A calcitonina se liga a receptores específicos na superfície dos osteoclastos, o que leva a uma redução da sua atividade de reabsorção óssea e, consequentemente, a uma diminuição da liberação de cálcio do osso. Esse efeito resulta na redução dos níveis de fosfatase alcalina sérica (um marcador de remodelação óssea) e, em muitos casos, no alívio da dor óssea associada à Doença de Paget ativa. No entanto, a pergunta sobre se a calcitonina ainda é amplamente utilizada hoje tem uma resposta complexa.

Historicamente, antes da introdução dos bisfosfonatos de segunda e terceira geração, a calcitonina era um dos poucos tratamentos eficazes disponíveis para a Doença de Paget. Era administrada por injeção subcutânea diária ou a cada dois dias, ou na forma intranasal. Pacientes frequentemente experimentavam uma melhora na dor óssea e uma redução nos níveis de fosfatase alcalina. A calcitonina era particularmente útil para pacientes com contraindicações aos bisfosfonatos ou para aqueles que não os toleravam. Sua capacidade de inibir rapidamente a reabsorção óssea a tornava uma opção valiosa em cenários onde a supressão rápida da atividade osteoclástica era desejável, como em casos de compressão neural aguda ou hipercalcemia induzida pela imobilização. A segurança da calcitonina era também um ponto forte a seu favor.

Apesar de sua eficácia em alguns aspectos, a calcitonina apresenta várias desvantagens em comparação com os bisfosfonatos. Sua potência em suprimir a remodelação óssea é consideravelmente menor que a dos bisfosfonatos potentes, como o ácido zoledrônico. O efeito terapêutico da calcitonina tende a ser de curta duração, exigindo administrações frequentes e contínuas, o que pode impactar a adesão do paciente ao tratamento. Além disso, muitos pacientes desenvolviam taquifilaxia, ou seja, uma perda gradual de resposta à medicação ao longo do tempo, o que limitava sua utilidade a longo prazo. Os efeitos colaterais mais comuns incluíam náuseas, rubor facial e reações no local da injeção, que, embora geralmente leves, poderiam ser incômodos. A conveniência da administração oral ou intravenosa única dos bisfosfonatos se mostrava mais vantajosa.

A partir da década de 1990 e especialmente nos anos 2000, com o desenvolvimento e a aprovação de bisfosfonatos de nova geração, o papel da calcitonina no tratamento da Doença de Paget diminuiu drasticamente. Bisfosfonatos como o ácido zoledrônico, alendronato e risedronato demonstraram ser significativamente mais potentes, com efeitos mais duradouros e uma melhor relação custo-benefício. Uma única infusão de ácido zoledrônico, por exemplo, pode manter a doença em remissão por anos, em contraste com as injeções diárias de calcitonina. Essa superioridade em eficácia e conveniência tornou os bisfosfonatos a primeira linha de tratamento para a vasta maioria dos pacientes com Doença de Paget, relegando a calcitonina a um papel muito secundário e em declínio.

Atualmente, o uso da calcitonina no tratamento da Doença de Paget é muito limitado e se restringe a situações em que os bisfosfonatos são contraindicados, não tolerados ou ineficazes. Por exemplo, pacientes com insuficiência renal grave podem não ser candidatos ideais para bisfosfonatos, e a calcitonina poderia ser uma alternativa nesses casos. Pacientes que experimentam efeitos colaterais graves com bisfosfonatos também podem ser considerados para a calcitonina. No entanto, devido à sua menor eficácia comparativa e à falta de evidências robustas de benefícios em longo prazo na prevenção de complicações graves, como fraturas ou malignidade, a calcitonina não é mais recomendada como terapia de primeira linha ou rotineira. A moderna abordagem privilegia a potência e durabilidade dos bisfosfonatos.

É importante considerar também o status regulatório da calcitonina. Em algumas regiões, seu uso para osteoporose, por exemplo, foi revisado devido a preocupações com um possível (embora pequeno) aumento do risco de malignidades com o uso a longo prazo, levando a restrições em sua indicação. Embora essas preocupações sejam mais relevantes para o uso em osteoporose do que em Paget (onde o curso do tratamento é diferente), elas contribuíram para a perda de relevância da calcitonina no arsenal terapêutico geral. A evolução das diretrizes de tratamento reflete a crescente base de evidências que favorece os bisfosfonatos como a escolha superior para a Doença de Paget, garantindo a melhor abordagem para a saúde óssea.

Apesar de seu papel histórico, a calcitonina foi amplamente suplantada pelos bisfosfonatos. A eficácia superior, a maior potência, a duração prolongada do efeito e a conveniência de administração dos bisfosfonatos os estabeleceram firmemente como a principal modalidade terapêutica para a Doença de Paget. A pesquisa continua a focar em novas terapias e na otimização do uso dos bisfosfonatos, visando sempre a melhoria contínua dos resultados para os pacientes, permitindo um manejo mais eficaz e uma qualidade de vida aprimorada para aqueles que vivem com essa condição óssea crônica.

Existem outras abordagens terapêuticas para a Doença de Paget?

Além dos bisfosfonatos e, historicamente, da calcitonina, o manejo da Doença de Paget óssea envolve uma abordagem terapêutica multidisciplinar que pode incluir outras modalidades para complementar a terapia medicamentosa principal. Essas abordagens visam gerenciar os sintomas, prevenir e tratar as complicações, e melhorar a qualidade de vida geral do paciente. A fisioterapia e a reabilitação são componentes cruciais, especialmente para pacientes que apresentam dor, deformidades ou limitações de mobilidade. Programas de exercícios personalizados podem ajudar a manter a força muscular, a flexibilidade articular e a amplitude de movimento, reduzindo o estresse sobre os ossos afetados e minimizando a dor crônica, o que é vital para a autonomia do paciente.

A terapia ocupacional pode auxiliar os pacientes a adaptar suas atividades diárias e ambientar suas casas para lidar com as limitações físicas impostas pela doença. O uso de dispositivos auxiliares, como órteses, muletas, andadores ou sapatos especiais, pode melhorar a estabilidade, reduzir a carga sobre os ossos afetados e ajudar na locomoção. Essas intervenções são particularmente importantes para pacientes com deformidades significativas nos membros inferiores ou com risco aumentado de quedas. A adaptação do ambiente e a utilização de ferramentas adequadas contribuem para a independência e a segurança do indivíduo, permitindo que continue a realizar suas atividades cotidianas de forma mais eficaz.

A suplementação adequada de cálcio e vitamina D é uma recomendação geral importante para a saúde óssea em todos os indivíduos, e é particularmente relevante para pacientes com Doença de Paget que estão em tratamento com bisfosfonatos. Os bisfosfonatos podem, em alguns casos, induzir hipocalcemia (níveis baixos de cálcio no sangue), especialmente as formulações intravenosas potentes. A vitamina D é essencial para a absorção intestinal de cálcio, e sua deficiência é comum em muitas populações. A garantia de níveis adequados de cálcio e vitamina D é, portanto, vital para suportar a remodelação óssea normal e prevenir deficiências que poderiam comprometer a saúde óssea geral, assim como a eficácia do tratamento farmacológico, contribuindo para um bem-estar integral do paciente.

O manejo da dor é frequentemente uma abordagem multifacetada. Além dos bisfosfonatos que tratam a causa subjacente da dor relacionada à atividade da doença, analgésicos simples (como paracetamol), anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e, em casos mais graves, opioides podem ser usados para controlar a dor. Outras técnicas de manejo da dor, como injeções locais de corticosteroides, bloqueios nervosos ou radiofrequência, podem ser consideradas para a dor localizada e persistente. A abordagem psicossocial, incluindo aconselhamento e terapia cognitivo-comportamental, também é valiosa para ajudar os pacientes a lidar com os aspectos emocionais da dor crônica e das limitações físicas, promovendo a resiliência e a qualidade de vida.

A cirurgia desempenha um papel importante no manejo das complicações da Doença de Paget. A osteotomia (corte e realinhamento do osso) pode ser realizada para corrigir deformidades angulares significativas nos membros longos, o que pode melhorar a dor, a função e a estética. A substituição articular total (artroplastia) é uma opção eficaz para a osteoartrite grave secundária à Paget, proporcionando alívio da dor e restaurando a mobilidade. A cirurgia de descompressão é vital para aliviar a compressão de nervos ou da medula espinhal, prevenindo danos neurológicos permanentes. A fixação cirúrgica de fraturas é frequentemente necessária, e o manejo dessas fraturas pode ser mais desafiador em ossos pagéticos. A avaliação pré-cirúrgica com bisfosfonatos é frequentemente realizada para reduzir a vascularização óssea e o risco de sangramento, melhorando o resultado operatório.

Em casos raros de transformação maligna para osteossarcoma, a abordagem terapêutica se torna oncológica, envolvendo cirurgia radical (amputação ou ressecção do tumor), quimioterapia e/ou radioterapia. Essa é uma complicação grave e o manejo requer uma equipe multidisciplinar de oncologistas, cirurgiões ortopédicos e radioterapeutas. A detecção precoce de sinais de malignidade é crucial para um melhor, embora ainda reservado, prognóstico. A vigilância contínua para esses sinais, como aumento súbito da dor ou surgimento de massa, é imperativa para todos os pacientes com Doença de Paget, especialmente aqueles com doença extensa ou de longa duração, garantindo que a intervenção seja a mais rápida e eficaz possível.

A integração de todas essas abordagens terapêuticas, sob a coordenação de um médico especialista (geralmente um endocrinologista, reumatologista ou ortopedista), é fundamental para o manejo abrangente da Doença de Paget. A individualização do plano de tratamento, considerando a extensão da doença, a gravidade dos sintomas, a presença de complicações e as preferências do paciente, é essencial para otimizar os resultados e melhorar a qualidade de vida. O monitoramento regular e a educação do paciente sobre sua condição são aspectos cruciais para o sucesso a longo prazo, capacitando-os a gerenciar sua saúde de forma proativa e minimizar o impacto da doença em sua vida cotidiana, promovendo um bem-estar geral contínuo.

Qual é o papel da cirurgia no manejo da Doença de Paget?

A cirurgia, no contexto da Doença de Paget óssea, não é uma abordagem de primeira linha para tratar a atividade metabólica da doença em si, mas desempenha um papel crucial no manejo das suas complicações e no alívio de sintomas que não respondem à terapia medicamentosa. A decisão de realizar uma cirurgia é cuidadosamente ponderada, considerando os benefícios potenciais em relação aos riscos inerentes, especialmente porque o osso pagético é mais vascularizado e frágil que o osso normal, o que pode aumentar as dificuldades cirúrgicas e o risco de complicações, como sangramento excessivo ou má cicatrização. A cirurgia é geralmente reservada para quando a intervenção não cirúrgica falhou ou quando há complicações mecânicas ou neurológicas significativas que requerem correção estrutural.

Uma das indicações mais comuns para cirurgia na Doença de Paget são as fraturas. O osso pagético é altamente propenso a fraturas, tanto traumáticas quanto de estresse. A fixação cirúrgica (osteossíntese) dessas fraturas, utilizando placas, parafusos ou hastes intramedulares, é frequentemente necessária para restaurar a estabilidade do osso e permitir a cicatrização. A consolidação de fraturas em ossos pagéticos pode ser mais lenta e complicada do que em ossos normais, com risco aumentado de pseudoartrose (não união). A cirurgia prévia para reduzir a atividade da doença com bisfosfonatos pode ajudar a minimizar a vascularização e melhorar a qualidade óssea, facilitando a cirurgia e otimizando o processo de cicatrização pós-operatória.

A correção de deformidades ósseas é outra área onde a cirurgia pode ser benéfica. Deformidades progressivas, como o arqueamento do fêmur ou da tíbia (bowing), podem causar dor significativa, alterar a marcha e levar à osteoartrite secundária das articulações adjacentes. A osteotomia, um procedimento em que o osso é cortado e realinhado, pode corrigir essas deformidades angulares, restaurar o alinhamento mecânico, melhorar a função e aliviar a dor. Embora seja um procedimento complexo, a osteotomia pode melhorar drasticamente a qualidade de vida do paciente, permitindo-lhes uma melhor mobilidade e redução do desconforto diário, restaurando a aparência e a função dos membros afetados.

A substituição articular, especialmente a artroplastia total do quadril ou do joelho, é frequentemente realizada para tratar a osteoartrite grave secundária à Doença de Paget. As alterações biomecânicas e o desgaste articular acelerado nos ossos pagéticos adjacentes podem levar a uma destruição significativa da cartilagem. A substituição da articulação pode proporcionar alívio dramático da dor e restauração da mobilidade em pacientes com doença articular avançada. Assim como na cirurgia para fraturas, a preparação pré-operatória com bisfosfonatos para suprimir a atividade da doença e reduzir a vascularização é altamente recomendada para minimizar o risco de sangramento e melhorar o resultado da prótese, garantindo uma recuperação mais suave e eficaz.

Complicações neurológicas, como a compressão da medula espinhal ou dos nervos cranianos ou periféricos, são indicações urgentes para cirurgia. O espessamento e o alargamento do osso pagético na coluna vertebral (estenose espinhal) ou no crânio podem comprimir estruturas nervosas vitais, levando a sintomas como dor radicular, fraqueza, perda sensorial ou surdez. A cirurgia de descompressão, como a laminectomia na coluna, visa aliviar essa pressão, prevenindo danos neurológicos permanentes e melhorando os sintomas. A intervenção cirúrgica oportuna é crucial para preservar a função neurológica e evitar sequelas irreversíveis, sendo um elemento crítico do manejo em casos selecionados de comprometimento neurológico.

Em casos muito raros de transformação maligna para osteossarcoma, a cirurgia é a pedra angular do tratamento oncológico. Isso pode envolver uma ressecção ampla do tumor com margens livres ou, em alguns casos, amputação do membro afetado, dependendo da localização e extensão do tumor. A natureza agressiva do osteossarcoma pagético torna essa cirurgia um desafio considerável, e o prognóstico é frequentemente reservado. A cirurgia é combinada com quimioterapia e/ou radioterapia. A detecção precoce dessa complicação e a referência a um centro especializado em tumores musculoesqueléticos são essenciais para maximizar as chances de sucesso, embora as taxas de sobrevida sejam baixas para essa forma particular de câncer.

O planejamento cirúrgico para pacientes com Doença de Paget é complexo e exige expertise. A equipe cirúrgica deve estar ciente das características peculiares do osso pagético, como sua maior vascularização e fragilidade, para mitigar os riscos. A preparação pré-operatória com bisfosfonatos é uma prática padrão para reduzir a atividade da doença e a vascularização do osso, diminuindo o risco de sangramento intraoperatório e melhorando a cicatrização. A reabilitação pós-operatória é igualmente importante para otimizar a recuperação funcional. A cirurgia, quando indicada e realizada por especialistas, pode trazer benefícios significativos para pacientes com Doença de Paget, melhorando a função, aliviando a dor e prevenindo complicações graves, contribuindo para uma melhor qualidade de vida.

Como a Doença de Paget afeta a qualidade de vida?

A Doença de Paget óssea, apesar de ser assintomática em muitos casos, pode ter um impacto profundo e multifacetado na qualidade de vida dos indivíduos afetados, especialmente quando a doença é ativa, extensa ou resulta em complicações. A dor crônica, que é o sintoma mais comum, é um dos principais contribuintes para o sofrimento do paciente. Essa dor pode ser persistente, latejante e profunda, não aliviada por repouso simples, e pode interferir no sono, nas atividades diárias e no trabalho. O manejo inadequado da dor pode levar a um ciclo vicioso de imobilidade, fraqueza muscular e isolamento social, diminuindo a capacidade de realizar tarefas básicas e impactando a independência do indivíduo.

As deformidades ósseas, embora nem sempre dolorosas, podem ter um impacto significativo na autoimagem e na função física. O arqueamento das pernas, o aumento do tamanho da cabeça ou as deformidades da coluna vertebral podem ser visíveis e causar constrangimento social e dificuldades na escolha de roupas ou sapatos. Essas alterações estruturais também afetam a marcha e a postura, aumentando o risco de quedas e limitando a participação em atividades físicas. A perda de mobilidade e a dependência de dispositivos auxiliares podem levar à frustração e à diminuição da autoestima, alterando a percepção que o paciente tem de si mesmo e de seu papel na sociedade. O suporte psicossocial é frequentemente necessário para lidar com essas mudanças.

As complicações neurológicas, como a perda auditiva, são particularmente impactantes. A surdez, que pode ser progressiva, interfere na comunicação diária, dificultando as interações sociais e profissionais e levando ao isolamento. A compressão de nervos na coluna vertebral ou no crânio pode causar dor, fraqueza ou dormência, impactando a capacidade de trabalhar ou realizar atividades de lazer. Essas complicações podem exigir ajustes significativos no estilo de vida e na rotina do paciente. A necessidade de aparelhos auditivos, adaptações no ambiente de trabalho ou em casa, e o apoio de terapeutas da fala são exemplos de como a doença pode exigir intervenções contínuas para mitigar seus efeitos na funcionalidade.

As fraturas, que são complicações frequentes devido à fragilidade do osso pagético, resultam em dor aguda, imobilização prolongada e um longo período de recuperação. Uma fratura pode levar à perda temporária ou permanente da independência, exigindo cuidados de enfermagem ou suporte familiar. O medo de futuras fraturas pode levar à ansiedade e à evitação de atividades que antes eram prazerosas. Além do impacto físico, o custo econômico das fraturas, incluindo hospitalização, cirurgia e reabilitação, pode ser substancial, impondo um encargo financeiro significativo aos pacientes e seus cuidadores, afetando a estabilidade econômica da família.

O tratamento da Doença de Paget, embora benéfico, também pode afetar a qualidade de vida. A necessidade de visitas médicas regulares para monitoramento, o uso de medicamentos (especialmente os que exigem administração intravenosa ou têm regimes orais complexos), e os potenciais efeitos colaterais dos medicamentos podem ser um fardo para o paciente. A fadiga e os sintomas semelhantes aos da gripe que podem ocorrer após infusões de bisfosfonatos, embora temporários, podem interferir na rotina diária. A adesão ao tratamento e a compreensão da doença são cruciais, mas também representam um desafio na gestão da saúde, exigindo um compromisso contínuo do paciente e um suporte adequado da equipe de saúde.

O impacto psicossocial da Doença de Paget é frequentemente subestimado. A dor crônica, as deformidades visíveis, a perda de mobilidade e a sensação de que o corpo está “falhando” podem levar à depressão, ansiedade, isolamento social e diminuição da participação em atividades de lazer e sociais. A preocupação com a progressão da doença e o risco de complicações graves, como o osteossarcoma, podem gerar um estresse psicológico considerável. O apoio de grupos de pacientes, aconselhamento psicológico e o envolvimento de familiares e amigos são vitais para o bem-estar mental e emocional do paciente, promovendo a resiliência e a adaptação à condição.

A Doença de Paget óssea é uma condição que vai muito além dos ossos, afetando a vida do paciente em múltiplos níveis: físico, emocional, social e econômico. Um manejo abrangente e multidisciplinar, que não se limite apenas ao tratamento farmacológico, mas que inclua fisioterapia, terapia ocupacional, apoio psicológico e educação do paciente, é fundamental para mitigar o impacto da doença na qualidade de vida. A compreensão das necessidades individuais de cada paciente e a adaptação do plano de cuidados são essenciais para ajudá-los a viver com a doença de Paget de forma mais plena e confortável, maximizando sua capacidade funcional e seu bem-estar geral.

É possível prevenir a Doença de Paget?

A prevenção primária da Doença de Paget óssea, ou seja, impedir o seu desenvolvimento, é um tópico complexo e desafiador, pois a causa exata da doença ainda não é totalmente compreendida. A forte base genética da Doença de Paget, especialmente a associação com mutações no gene SQSTM1, sugere que a predisposição para a doença é, em grande parte, herdada. No entanto, como a penetrância das mutações genéticas é incompleta (nem todos que herdam a mutação desenvolvem a doença), e a prevalência varia significativamente por região geográfica, fatores ambientais também são postulados como potenciais gatilhos ou moduladores. A ausência de um único fator ambiental identificável e evitável torna a prevenção direta difícil e, no momento, não é possível evitar a condição através de medidas simples.

Para indivíduos com um forte histórico familiar de Doença de Paget, a questão da prevenção ou do rastreamento é particularmente relevante. O aconselhamento genético pode ser oferecido para informar os membros da família sobre os riscos potenciais e a probabilidade de herdar uma mutação de suscetibilidade. No entanto, o rastreamento genético em larga escala para a Doença de Paget não é recomendado rotineiramente devido à penetrância incompleta e à variabilidade na apresentação clínica. A identificação de uma mutação não significa que a pessoa desenvolverá a doença, nem que terá um curso grave. O foco principal do rastreamento familiar está na detecção precoce de marcadores bioquímicos elevados, como a fosfatase alcalina sérica, em indivíduos assintomáticos com histórico familiar, o que permite o início oportuno do tratamento se a doença se manifestar.

A teoria viral, embora ainda debatida, sugere que a vacinação contra paramixovírus, como o vírus do sarampo, poderia ter um papel na redução da incidência da Doença de Paget a longo prazo. A diminuição da prevalência da doença em países desenvolvidos, onde as taxas de vacinação contra o sarampo são altas, é uma observação epidemiológica que apoia indiretamente essa hipótese. No entanto, não há evidências diretas e conclusivas de que a vacinação contra o sarampo previna a Doença de Paget. A promoção de vacinas é sempre importante para a saúde pública, mas não pode ser considerada uma medida preventiva específica para a doença de Paget no contexto individual, dada a complexidade da etiologia e a ausência de provas firmes de causalidade. A conexão continua sob investigação.

Em termos de estilo de vida e fatores nutricionais, não há evidências de que intervenções dietéticas específicas ou o uso de suplementos possam prevenir a Doença de Paget. No entanto, a manutenção de uma saúde óssea geral ótima é sempre recomendada. Isso inclui a ingestão adequada de cálcio e vitamina D ao longo da vida, através da dieta ou de suplementos, a prática regular de exercícios de suporte de peso para fortalecer os ossos, e a evitação de hábitos prejudiciais como o tabagismo e o consumo excessivo de álcool. Embora essas medidas não previnam a doença em si, elas podem contribuir para a saúde esquelética geral e ajudar a mitigar algumas de suas consequências, tornando o osso mais resiliente e menos propenso a complicações como fraturas, o que é um benefício indireto para todos os pacientes.

A prevenção secundária, ou seja, a prevenção de complicações em indivíduos que já têm a Doença de Paget, é um aspecto muito mais realista e alcançável do manejo da doença. O tratamento precoce com bisfosfonatos, por exemplo, pode suprimir a atividade da doença, aliviar a dor, normalizar os marcadores bioquímicos e, crucialmente, prevenir ou retardar a progressão de deformidades, fraturas e compressões neurológicas. A monitorização regular dos pacientes assintomáticos com doença de Paget (detectada incidentalmente) é fundamental para identificar o início da atividade da doença ou o surgimento de sintomas, permitindo a intervenção oportuna e a prevenção de complicações incapacitantes, o que é uma estratégia comprovadamente eficaz e altamente recomendada na prática clínica diária.

A educação do paciente sobre sua condição, os sinais de alerta de progressão ou complicações, e a importância da adesão ao tratamento são componentes essenciais da prevenção secundária. Compreender os riscos potenciais e saber quando procurar atenção médica imediata pode fazer uma diferença significativa no desfecho. Além disso, a gestão de comorbidades e a promoção de um estilo de vida saudável, mesmo que não previnam a doença em si, contribuem para a saúde geral e a resiliência do paciente diante dos desafios impostos pela Doença de Paget. A adoção de hábitos saudáveis pode reforçar o esqueleto e o sistema circulatório, tornando o corpo mais apto a lidar com as demandas da doença.

Apesar de não haver uma estratégia comprovada para a prevenção primária da Doença de Paget, a pesquisa contínua sobre a etiologia da doença, incluindo a interação gene-ambiente, pode eventualmente levar à identificação de alvos para intervenções preventivas. Por enquanto, o foco permanece na detecção precoce e no tratamento eficaz para prevenir as complicações e preservar a qualidade de vida. A colaboração entre pesquisadores e clínicos é fundamental para avançar o conhecimento e desenvolver novas estratégias que, um dia, possam oferecer uma verdadeira prevenção para aqueles com risco de desenvolver essa complexa e muitas vezes debilitante condição óssea.

Qual é o prognóstico para pacientes com Doença de Paget?

O prognóstico para pacientes com Doença de Paget óssea é geralmente favorável, especialmente com o advento de tratamentos eficazes, como os bisfosfonatos. Muitos pacientes, uma grande parcela deles, permanecem assintomáticos por toda a vida, e a doença é frequentemente descoberta incidentalmente, sem nunca causar problemas significativos. Para aqueles que desenvolvem sintomas, o tratamento farmacológico pode controlar efetivamente a atividade da doença, aliviar a dor e prevenir a progressão das complicações. A expectativa de vida para a maioria dos indivíduos com Doença de Paget é semelhante à da população geral, desde que as complicações graves sejam gerenciadas de forma adequada e o tratamento seja iniciado em tempo hábil. A melhoria nos tratamentos tem transformado o prognóstico.

A qualidade de vida dos pacientes com Doença de Paget é um fator crucial no prognóstico. Com o tratamento, a dor óssea, que é o sintoma mais comum e debilitante, geralmente melhora significativamente, o que contribui para uma melhora substancial na funcionalidade e no bem-estar geral. A supressão da remodelação óssea desorganizada pelos bisfosfonatos ajuda a reduzir a incidência de novas fraturas e a progressão de deformidades, embora as deformidades já estabelecidas possam não ser totalmente revertidas. O monitoramento regular e o retratamento, conforme necessário, são essenciais para manter a doença sob controle e prevenir a recorrência dos sintomas. A adesão ao plano de tratamento é um determinante chave para um prognóstico positivo a longo prazo.

As complicações da Doença de Paget são os principais fatores que influenciam negativamente o prognóstico. Fraturas, deformidades graves, osteoartrite secundária e compressão neurológica podem levar a incapacidade significativa e perda de função. A transformação maligna para osteossarcoma, embora extremamente rara (menos de 1% dos casos), é a complicação mais grave e tem um prognóstico geralmente reservado devido à natureza agressiva do tumor. A identificação precoce e o manejo eficaz dessas complicações são cruciais para mitigar seu impacto na qualidade de vida e na sobrevida. A vigilância para sinais de malignidade, como dor súbita e inexplicável, é imperativa para todos os pacientes, especialmente aqueles com doença extensa ou de longa duração.

A localização e a extensão da doença também desempenham um papel no prognóstico. A doença monostótica (envolvendo um único osso) geralmente tem um prognóstico mais favorável do que a doença poliostótica (envolvendo múltiplos ossos), que está associada a um maior risco de complicações e sintomas mais graves. O envolvimento de ossos críticos como o crânio (com risco de perda auditiva ou compressão neural) ou a coluna vertebral (com risco de compressão medular) está associado a um prognóstico mais complexo e à necessidade de monitoramento e intervenção mais intensivos. A gravidade inicial da doença e a resposta ao tratamento são fatores preditivos importantes para a evolução a longo prazo, definindo a necessidade de um acompanhamento mais próximo e contínuo.

O monitoramento a longo prazo é uma parte essencial do manejo da Doença de Paget, mesmo em pacientes que obtiveram remissão. Isso geralmente envolve a avaliação periódica dos níveis de fosfatase alcalina sérica e outros marcadores de remodelação óssea, bem como exames clínicos para verificar a persistência de sintomas ou o surgimento de novas lesões. A doença pode reativar-se após um período de remissão, exigindo retratamento. A vigilância contínua permite a detecção precoce de recidivas ou complicações, permitindo a intervenção oportuna e a manutenção de um controle eficaz da doença, otimizando o bem-estar e a capacidade funcional do paciente ao longo de sua vida, e prevenindo o agravamento de condições já existentes.

O papel da equipe multidisciplinar é fundamental para otimizar o prognóstico. Reumatologistas ou endocrinologistas, cirurgiões ortopédicos, neurologistas, audiologistas, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais podem ser necessários para gerenciar os diferentes aspectos da doença e suas complicações. A abordagem integrada garante que todas as necessidades do paciente sejam atendidas, desde o tratamento da atividade da doença até o manejo da dor, a correção de deformidades e a reabilitação. A colaboração entre especialistas é vital para fornecer um cuidado abrangente e eficaz, melhorando a qualidade de vida e o resultado a longo prazo para o paciente. A coerência na gestão é um ponto central para o sucesso do tratamento.

Embora a Doença de Paget óssea seja uma condição crônica e sem cura definitiva, o prognóstico para a maioria dos pacientes é bom, com um controle eficaz dos sintomas e prevenção de complicações. A vida útil não é geralmente encurtada pela doença, exceto em casos muito raros de osteossarcoma ou complicações graves não gerenciadas. A detecção precoce, o tratamento adequado com bisfosfonatos e um monitoramento contínuo são os pilares para garantir que os pacientes com Doença de Paget vivam vidas plenas e ativas, com a melhor qualidade de vida possível, apesar da condição. A compreensão e adesão ao tratamento são essenciais para alcançar e manter um prognóstico positivo ao longo do tempo, minimizando o impacto da doença na rotina diária e na saúde geral do paciente.

Bibliografia

• Manuais de Medicina Interna (e.g., Cecil Medicine, Harrison’s Principles of Internal Medicine)
• Publicações de sociedades científicas de reumatologia e endocrinologia (e.g., American Society for Bone and Mineral Research – ASBMR, European Calcified Tissue Society – ECTS)
• Artigos de revisão e pesquisa em periódicos médicos especializados (e.g., Journal of Bone and Mineral Research, Bone, Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism)
• Diretrizes clínicas de organizações de saúde (e.g., National Institute for Health and Care Excellence – NICE, National Institutes of Health – NIH)
• Livros-texto de ortopedia e patologia óssea (e.g., Netter’s Orthopaedic Clinical Examination, Robbins Basic Pathology)
• Bases de dados de evidências médicas (e.g., UpToDate, PubMed)