Doença de Osler-Weber-Rendu: o que é, sintomas, causas e tratamentos

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O que é a Doença de Osler-Weber-Rendu (DORW)?

A Doença de Osler-Weber-Rendu, frequentemente referida como Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (THH), é uma condição genética autossômica dominante que afeta a formação dos vasos sanguíneos. Esta doença rara, mas significativa, manifesta-se pela presença de vasos sanguíneos anormais, conhecidos como telangiectasias e malformações arteriovenosas (MAVs), em diversas partes do corpo. As telangiectasias são pequenos vasos dilatados que se assemelham a teias de aranha e podem ser vistos na pele e nas membranas mucosas. As MAVs, por outro lado, são conexões diretas e anormais entre artérias e veias, sem a intervenção de capilares, e podem ser muito maiores, representando um risco considerável de hemorragias.

A história da compreensão da DORW remonta ao século XIX, com descrições iniciais de casos por distintos médicos que observaram padrões de sangramento e lesões vasculares em famílias. Sir William Osler, Henri Weber e Louis Rendu foram os pioneiros que, independentemente, delinearam as características clínicas da doença, dando origem ao seu epônimo. O reconhecimento de um padrão de herança familiar foi um passo crucial para entender a natureza subjacente desta condição complexa. As primeiras observações focaram-se principalmente nos sangramentos nasais recorrentes e graves, uma manifestação que ainda hoje é um dos sintomas mais comuns e debilitantes da THH.

A fisiopatologia da DORW envolve um defeito na sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), um sistema essencial para a integridade vascular. Mutações em genes específicos que codificam proteínas envolvidas nesta via de sinalização levam à fragilidade e à má formação dos vasos sanguíneos. Essas mutações comprometem a capacidade do corpo de reparar e manter a estrutura vascular adequada, resultando na formação progressiva de telangiectasias e MAVs. A compreensão molecular da THH tem revolucionado o diagnóstico e a busca por terapias mais eficazes, permitindo abordagens mais precisas no manejo dos pacientes.

As manifestações clínicas da THH são extremamente variáveis, dependendo da localização e do tamanho das malformações vasculares. Enquanto alguns indivíduos podem ter apenas sangramentos nasais leves, outros enfrentam complicações graves e potencialmente fatais, como hemorragias gastrointestinais, acidentes vasculares cerebrais ou insuficiência cardíaca. A natureza progressiva da doença significa que os sintomas podem se agravar com a idade, e novas manifestações podem surgir ao longo da vida. A diversidade de apresentações torna a DORW um desafio diagnóstico e terapêutico, exigindo uma abordagem multidisciplinar e personalizada para cada paciente.

A prevalência da Doença de Osler-Weber-Rendu é estimada em cerca de 1 em 5.000 a 1 em 8.000 pessoas, o que a classifica como uma doença rara, mas não extremamente rara. Dada a sua natureza genética, a doença afeta igualmente homens e mulheres e tem distribuição global. Muitos casos permanecem subdiagnosticados devido à variedade e à inespecificidade inicial de alguns sintomas, o que ressalta a importância do reconhecimento precoce e da triagem familiar. A conscientização sobre a THH é fundamental para garantir que os pacientes recebam o diagnóstico correto e o manejo oportuno, prevenindo complicações que podem ser devastadoras.

O impacto da DORW na vida dos pacientes é considerável, influenciando não apenas a saúde física, mas também a qualidade de vida e o bem-estar psicossocial. Os sangramentos frequentes e a necessidade de transfusões sanguíneas, o risco de complicações em órgãos vitais e a necessidade de acompanhamento médico constante criam um fardo significativo. A doença exige uma abordagem de cuidado que não se limite apenas ao tratamento dos sintomas agudos, mas que também inclua estratégias preventivas e suporte psicossocial para os pacientes e suas famílias. A gestão eficaz da THH busca mitigar o impacto das manifestações vasculares e melhorar a longevidade e o conforto do paciente.

O reconhecimento das manifestações características e a investigação de uma história familiar são passos cruciais para a identificação da THH. Embora as telangiectasias cutâneas e mucosas sejam visíveis e sirvam como um indicador chave, as malformações internas, muitas vezes assintomáticas até que compliquem, exigem métodos de imagem avançados para sua detecção. A compreensão contínua dos mecanismos genéticos e moleculares da THH continua a abrir novas avenidas para terapias mais direcionadas, prometendo um futuro com melhores resultados para os indivíduos afetados. A pesquisa dedicada visa desvendar os mistérios remanescentes da patologia e traduzir o conhecimento em benefícios clínicos tangíveis para os pacientes.

Quais são os principais genes associados à Doença de Osler-Weber-Rendu e como afetam o corpo?

A Doença de Osler-Weber-Rendu é predominantemente causada por mutações em dois genes principais: ENG e ACVRL1, também conhecido como ALK1. O gene ENG codifica uma proteína chamada endoglina, enquanto o gene ACVRL1 codifica o receptor tipo I da quinase do ativina, uma proteína transmembrana. Ambos são componentes cruciais da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), que desempenha um papel vital na regulação da angiogênese e na manutenção da integridade vascular. A interrupção desta via, devido a mutações, leva à formação de vasos sanguíneos anormais e frágeis em todo o corpo, que são a marca registrada da THH.

Mutações no gene ENG são responsáveis pela HHT tipo 1 (HHT1), uma forma da doença frequentemente associada a malformações arteriovenosas pulmonares (MAVPs) e cerebrais (MAVCs) mais numerosas. A endoglina é uma co-receptora que interage com os receptores TGF-β na superfície das células endoteliais, modulando as respostas celulares a diversos ligantes TGF-β. A deficiência ou disfunção da endoglina prejudica a sinalização normal, resultando em uma arquitetura vascular defeituosa. Este tipo de HHT tende a apresentar um início mais precoce de epistaxe e, estatisticamente, um risco ligeiramente maior de complicações graves em órgãos internos.

Por outro lado, mutações no gene ACVRL1 causam a HHT tipo 2 (HHT2), que está mais frequentemente associada a malformações arteriovenosas hepáticas (MAVHs) e um maior risco de insuficiência hepática. O receptor ALK1 é um receptor de serina/treonina quinase que transduz sinais do TGF-β diretamente para o citoplasma, influenciando a proliferação, migração e diferenciação das células endoteliais. A alteração na função do ALK1 também compromete a formação e a estabilidade dos vasos sanguíneos. Embora as manifestações possam se sobrepor, a predominância de MAVs hepáticas é uma característica distintiva do HHT2, tornando a vigilância hepática particularmente importante para esses pacientes.

Existe um terceiro gene, SMAD4, que também pode estar associado à THH, embora seja menos comum. Mutações no SMAD4 causam uma síndrome que combina as características da THH com a polipose juvenil (PJJ), uma condição caracterizada pelo desenvolvimento de pólipos no trato gastrointestinal. Este gene atua como um transdutor de sinal intracelular na via TGF-β, e suas mutações podem levar a uma síndrome de superposição complexa. A presença de pólipos gastrointestinais requer uma vigilância adicional e específica para esses pacientes, além do manejo das manifestações vasculares da THH. O rastreamento de SMAD4 é, portanto, fundamental em pacientes com histórico familiar de pólipos e características de THH.

A identificação do gene mutado é essencial para o aconselhamento genético e para guiar o rastreamento específico de MAVs em órgãos internos. Por exemplo, saber que um paciente tem HHT1 pode levar a um foco mais intenso na triagem de MAVs pulmonares e cerebrais. A genética molecular oferece uma ferramenta poderosa para prever certas tendências de manifestação da doença, embora a expressividade variável da THH signifique que até mesmo dentro da mesma família, indivíduos com a mesma mutação podem apresentar diferentes graus de gravidade e tipos de malformações. A natureza imprevisível da doença sublinha a necessidade de acompanhamento contínuo e personalizado.

As proteínas endoglina e ALK1 são vitais para a comunicação célula a célula que orienta o desenvolvimento e a manutenção de um sistema vascular saudável. Quando essas proteínas estão defeituosas, a capacidade dos vasos sanguíneos de se formarem e se repararem adequadamente é comprometida. Isso resulta em vasos que são excessivamente frágeis, propensos a dilatações e a formações de conexões anormais entre artérias e veias. A complexidade dessas interações moleculares é um campo de pesquisa intenso, buscando entender como a deficiência de uma única proteína pode levar a uma gama tão ampla de problemas vasculares em todo o corpo.

A compreensão dos genes envolvidos na DORW tem permitido o desenvolvimento de testes genéticos que podem confirmar o diagnóstico em casos ambíguos ou em membros da família em risco. O aconselhamento genético se torna uma ferramenta inestimável para informar as famílias sobre os padrões de herança, o risco de recorrência e as opções de rastreamento. Esta abordagem proativa permite a identificação precoce de indivíduos em risco e a implementação de medidas preventivas ou de tratamento antes que complicações graves surjam. O avanço na genética tem transformado a abordagem da THH, passando de um manejo puramente sintomático para um modelo mais preditivo e preventivo na medicina moderna.

Quais são os principais sintomas da Doença de Osler-Weber-Rendu?

Os sintomas da Doença de Osler-Weber-Rendu são amplamente variáveis, mas os sangramentos são a característica mais proeminente e frequentemente a primeira manifestação. A epistaxe, ou sangramento nasal, é o sintoma mais comum, afetando mais de 90% dos pacientes com THH. Estes sangramentos podem variar de leves e ocasionais a graves e debilitantes, ocorrendo diariamente e exigindo transfusões sanguíneas frequentes. As telangiectasias na mucosa nasal são extremamente frágeis e sangram facilmente com traumas mínimos, como assoar o nariz. A persistência e a severidade da epistaxe podem levar a anemia crônica, fadiga e uma significativa diminuição na qualidade de vida.

Além da epistaxe, as telangiectasias podem se desenvolver na pele e em outras membranas mucosas. Na pele, elas aparecem como pequenas manchas vermelhas ou arroxeadas, comumente nos lábios, língua, mucosa oral, face e pontas dos dedos. Embora estas lesões cutâneas geralmente não causem sangramentos significativos, sua presença é um sinal diagnóstico importante, especialmente em adultos. As telangiectasias no trato gastrointestinal são uma causa frequente de sangramento crônico, levando a anemia ferropriva. Estes sangramentos gastrointestinais podem ser insidiosos e de difícil localização, muitas vezes requerendo endoscopias e colonoscopias repetidas para identificação e tratamento. A perda de sangue contínua pode levar a uma dependência de transfusões, um fardo considerável para o paciente.

Malformações arteriovenosas (MAVs) em órgãos internos representam as complicações mais graves da THH. As MAVs pulmonares (MAVPs) são encontradas em cerca de 15-50% dos pacientes e podem levar a uma série de problemas, incluindo shunt da direita para a esquerda, hipoxemia crônica, e um risco elevado de acidentes vasculares cerebrais (AVCs) ou abscessos cerebrais devido à passagem de êmbolos ou bactérias diretamente para a circulação sistêmica, bypassando a filtração pulmonar. Os sintomas de MAVPs podem incluir falta de ar (dispneia), fadiga e, em casos graves, cianose. A detecção precoce dessas MAVs é fundamental para prevenir complicações potencialmente fatais.

As MAVs cerebrais (MAVCs) são menos comuns, mas suas consequências podem ser devastadoras. Elas estão presentes em aproximadamente 5-20% dos pacientes com THH e podem causar dores de cabeça, convulsões, déficits neurológicos focais e, mais alarmante, hemorragias intracranianas que resultam em AVCs hemorrágicos. O sangramento cerebral é uma das principais causas de mortalidade e morbidade significativa em pacientes com THH. A vigilância ativa e o tratamento proativo das MAVCs são essenciais para mitigar esses riscos e preservar a função neurológica. A complexidade das MAVCs exige uma avaliação por neuroespecialistas com experiência em THH.

O fígado também é um órgão frequentemente afetado, com MAVs hepáticas (MAVHs) presentes em uma proporção significativa de pacientes, embora muitas vezes assintomáticas. Quando sintomáticas, as MAVHs podem levar a insuficiência cardíaca de alto débito, hipertensão portal, icterícia, dor abdominal e, em casos raros, necrose hepática. A diversidade das manifestações hepáticas varia desde achados incidentais em exames de imagem até quadros clínicos graves que comprometem a função hepática. A monitorização cuidadosa da função hepática e a avaliação hemodinâmica são imperativas para identificar e gerir essas malformações antes que evoluam para complicações severas.

Outros órgãos menos comumente afetados incluem os rins, bexiga e medula espinhal, onde a formação de telangiectasias ou MAVs pode levar a sangramentos ou disfunção do órgão. As manifestações oculares, embora raras, também podem ocorrer, incluindo telangiectasias conjuntivais. A multiplicidade de sistemas envolvidos destaca a natureza sistêmica da Doença de Osler-Weber-Rendu. A avaliação abrangente do paciente, buscando por todas as possíveis localizações de MAVs e telangiectasias, é um pilar do manejo moderno da THH, garantindo que nenhuma manifestação potencialmente perigosa seja ignorada.

A tabela a seguir resume as principais manifestações da THH, destacando a diversidade de órgãos que podem ser afetados. É importante ressaltar que nem todos os pacientes desenvolverão todas as manifestações, e a gravidade pode variar drasticamente mesmo entre membros da mesma família. A variabilidade fenotípica é uma característica marcante da THH, sublinhando a necessidade de uma abordagem individualizada no diagnóstico e tratamento. A compreensão aprofundada dessas manifestações permite um diagnóstico mais ágil e um plano de tratamento mais efetivo.

Como a Doença de Osler-Weber-Rendu é diagnosticada?

O diagnóstico da Doença de Osler-Weber-Rendu baseia-se em uma combinação de critérios clínicos, história familiar e, mais recentemente, testes genéticos. Os Critérios de Curaçao, desenvolvidos por um grupo internacional de especialistas, são o padrão ouro para o diagnóstico clínico da THH. Estes critérios consideram a presença de sangramentos nasais espontâneos recorrentes, telangiectasias em locais característicos, evidência de MAVs em órgãos internos e uma história familiar de THH. A presença de três ou mais desses critérios estabelece um diagnóstico definitivo da doença, enquanto dois critérios sugerem um diagnóstico suspeito e menos de dois critérios tornam a THH improvável. A avaliação clínica meticulosa é o ponto de partida essencial para a jornada diagnóstica.

A epistaxe é geralmente o primeiro sintoma a levar à suspeita de THH. A frequência, a gravidade e o início espontâneo dos sangramentos nasais são características importantes. A inspeção cuidadosa da mucosa nasal pode revelar as telangiectasias características. Além disso, a presença de telangiectasias na pele, especialmente nos lábios, língua, boca, dedos e rosto, é um sinal físico valioso. Essas lesões podem ser sutis no início, mas tornam-se mais evidentes e numerosas com a idade, contribuindo para a confirmação visual do diagnóstico. O exame físico detalhado é, portanto, indispensável para identificar as manifestações cutâneas e mucosas da doença.

A investigação de MAVs em órgãos internos é um componente crucial do diagnóstico. Isso geralmente envolve uma série de exames de imagem, dependendo dos sintomas do paciente e do tipo de HHT suspeito. Para MAVs pulmonares, a tomografia computadorizada (TC) de tórax com contraste e a ecocardiografia com bolhas de contraste (bubble study) são métodos de triagem eficazes. O bubble study é particularmente útil para detectar shunts da direita para a esquerda, indicativos de MAVPs. A detecção precoce dessas MAVs é vital para prevenir complicações como AVCs e abscessos cerebrais, sublinhando a necessidade de rastreamento sistemático mesmo em pacientes assintomáticos.

Para MAVs cerebrais, a ressonância magnética (RM) do cérebro com contraste é o método de imagem de escolha. Dada a gravidade das complicações associadas às MAVCs, a triagem neurológica é altamente recomendada para todos os pacientes com diagnóstico confirmado de THH, especialmente aqueles com HHT1. A angiografia cerebral pode ser necessária para caracterizar precisamente as MAVCs antes do tratamento. A vigilância ativa e o tratamento proativo das MAVCs são essenciais para mitigar esses riscos e preservar a função neurológica. A complexidade das MAVCs exige uma avaliação por neuroespecialistas com experiência em THH.

As MAVs hepáticas são mais desafiadoras de diagnosticar e muitas vezes assintomáticas. A ultrassonografia Doppler hepática e a TC ou RM abdominal com contraste são usadas para sua detecção. Embora muitas MAVHs não exijam intervenção, aquelas que causam sintomas, como insuficiência cardíaca de alto débito, necessitam de atenção especial. A avaliação da função hepática através de exames de sangue também pode fornecer pistas valiosas sobre o envolvimento do fígado. A complexidade das MAVHs exige uma abordagem diagnóstica cuidadosa, muitas vezes com a colaboração de hepatologistas e cardiologistas. O manejo das MAVs hepáticas é uma área de pesquisa contínua.

Testes genéticos moleculares são agora uma ferramenta poderosa para confirmar o diagnóstico, especialmente em casos atípicos, em crianças pequenas com sintomas limitados ou para rastreamento de familiares em risco. A identificação de uma mutação patogênica nos genes ENG, ACVRL1 ou SMAD4 confirma o diagnóstico de THH. O teste genético é particularmente útil para o aconselhamento genético e para informar os membros da família sobre seus riscos, permitindo um rastreamento direcionado. A precisão do teste genético complementa os critérios clínicos, oferecendo uma confirmação robusta da doença. A decisão de realizar testes genéticos deve ser sempre acompanhada de aconselhamento apropriado.

A combinação de critérios clínicos e testes genéticos permite um diagnóstico preciso e abrangente da Doença de Osler-Weber-Rendu. A tabela a seguir detalha os Critérios de Curaçao, ferramenta fundamental para o diagnóstico clínico. Além disso, uma lista dos principais exames utilizados na rotina diagnóstica e de rastreamento de MAVs. A abordagem multidisciplinar, envolvendo pneumologistas, neurologistas, gastroenterologistas, cardiologistas, geneticistas e otorrinolaringologistas, é fundamental para uma avaliação completa e um plano de tratamento eficaz. A detecção precoce é o caminho para um melhor prognóstico e a prevenção de complicações que podem ser devastadoras.

• Exame Físico Detalhado: Inspeção da pele, lábios, mucosa oral e nasal para telangiectasias.
• História Clínica Completa: Foco em sangramentos nasais recorrentes, sangramentos gastrointestinais e histórico familiar de THH.
• Ecografia com Bolhas (Bubble Study): Rastreamento inicial para MAVs pulmonares.
• Tomografia Computadorizada (TC) de Tórax com Contraste: Confirmação e caracterização de MAVs pulmonares.
• Ressonância Magnética (RM) do Crânio com Contraste: Rastreamento e diagnóstico de MAVs cerebrais.
• Ultrassonografia Doppler Hepática: Avaliação inicial de MAVs hepáticas e fluxo sanguíneo.
• TC ou RM Abdominal com Contraste: Detalhamento de MAVs hepáticas e outras viscerais.
• Endoscopia e Colonoscopia: Identificação e cauterização de telangiectasias gastrointestinais.
• Testes Genéticos: Análise dos genes ENG, ACVRL1 (ALK1) e SMAD4 para confirmação diagnóstica e rastreamento familiar.

Quais são as causas genéticas e a hereditariedade da THH?

A Telangiectasia Hemorrágica Hereditária, ou Doença de Osler-Weber-Rendu, é uma doença genética de herança autossômica dominante. Isso significa que apenas uma cópia do gene alterado é suficiente para causar a doença, e que ela afeta igualmente homens e mulheres. Se um dos pais tem THH, há uma chance de 50% de cada filho herdar a mutação e, consequentemente, desenvolver a doença. A compreensão deste padrão de herança é crucial para o aconselhamento genético e para o rastreamento familiar. As mutações genéticas resultam em uma disfunção de proteínas que são essenciais para a formação e manutenção dos vasos sanguíneos, levando à sua fragilidade característica.

Os genes mais frequentemente envolvidos são o ENG, localizado no cromossomo 9, e o ACVRL1 (também conhecido como ALK1), localizado no cromossomo 12. Mutações no gene ENG são responsáveis pela HHT tipo 1 (HHT1), enquanto mutações no gene ACVRL1 são a causa da HHT tipo 2 (HHT2). Ambos os genes codificam proteínas que fazem parte da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), um sistema complexo e vital que regula o desenvolvimento vascular, a reparação tecidual e a diferenciação celular. A interrupção desta via, mesmo que parcial, tem consequências profundas na arquitetura dos vasos sanguíneos, levando à formação de telangiectasias e MAVs.

Uma forma menos comum da THH está associada a mutações no gene SMAD4, localizado no cromossomo 18. Mutações neste gene causam uma síndrome de superposição que combina características da THH com a Polipose Juvenil (